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NMS-P715

MCE 国际站：NMS-P715

CAS：1202055-32-0

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：NMS-P715 是一种选择性的 ATP 竞争性 MPS1 抑制剂，IC₅₀ 为 182 nM。 IC50 和目标：IC50：182 nM (MPS1)^[1]体外： NMS-P715 是 MPS1 的选择性抑制剂，具有IC₅₀ 为 182 nM。 NMS-P715 对 MPS1 具有高度特异性，IC₅₀ 值低于 5 μM 时没有其他激酶被抑制，只有 3 种激酶被抑制低于 10 μM（CK2、MELK 和 NEK6）。 NMS-P715 以 65 nM 的 EC₅₀ 促进大规模纺锤体组装检查点 (SAC) 覆盖。 NMS-P715 (1 μM) 在过表达 YFP-α-微管蛋白的 U2OS 细胞中引起有丝分裂加速，诱导非整倍体并抑制 HCT116 细胞的增殖。 NMS-P715 (0.5, 1 μM) 影响有丝分裂检查点复合体 (MCC) 稳定性和 cdc20 泛素化^[1]。 NMS-P715 (1 μM) 在胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞系中表现出绕过纺锤体组装检查点和细胞凋亡。 NMS-P715 (0-25 μM) 也选择性地抑制 PDAC 细胞的生长^[2]。 体内： NMS-P715 (10 mg/kg) 在携带皮下植入人肿瘤细胞异种移植物的裸鼠体内表现出 37% 的口服生物利用度和良好的药代动力学特性。 NMS-P715（90 mg/kg，口服）在 A2780 卵巢癌异种移植模型中耐受性良好，不会引起体重减轻或其他明显毒性的迹象。 NMS-P715（100 mg/kg，口服）在 A375 黑色素瘤异种移植模型中抑制肿瘤生长约 43%^[1]。

体外：NMS-P715 是 MPS1 的选择性抑制剂，IC₅₀ 为 182 nM。 NMS-P715 对 MPS1 具有高度特异性，IC₅₀ 值低于 5 μM 时没有其他激酶被抑制，只有 3 种激酶被抑制低于 10 μM（CK2、MELK 和 NEK6）。 NMS-P715 以 65 nM 的 EC₅₀ 促进大规模纺锤体组装检查点 (SAC) 覆盖。 NMS-P715 (1 μM) 在过表达 YFP-α-微管蛋白的 U2OS 细胞中引起有丝分裂加速，诱导非整倍体并抑制 HCT116 细胞的增殖。 NMS-P715 (0.5, 1 μM) 影响有丝分裂检查点复合体 (MCC) 稳定性和 cdc20 泛素化^[1]。 NMS-P715 (1 μM) 在胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞系中表现出绕过纺锤体组装检查点和细胞凋亡。 NMS-P715 (0-25 μM) 也选择性地抑制 PDAC 细胞的生长^[2]。

体内：NMS-P715 (10 mg/kg) 在携带皮下植入人肿瘤细胞异种移植物的裸鼠中表现出 37% 的口服生物利用度和良好的药代动力学特性。 NMS-P715（90 mg/kg，口服）在 A2780 卵巢癌异种移植模型中耐受性良好，不会引起体重减轻或其他明显毒性的迹象。 NMS-P715（100 mg/kg，口服）在 A375 黑色素瘤异种移植模型中抑制肿瘤生长约 43%^[1]。

激酶试验：该化合物对 MPS1 和属于激酶选择性筛选 (KSS) 组的 60 种其他激酶的效力是使用基于强阴离子交换剂的测定或 P81 Multiscreen 板来确定的。 MPS1 活性使用 50 mM HEPES pH 7.5、2.5 mM MgCl2、1 mM MnCl2、1 mM DTT、3 μM NaVO3、2 mM β-甘油磷酸、0.2 mg/mL BSA、200 μM P38- 中的 5 nM MPS1 重组蛋白进行测量β 潮汐底物肽 (KRQADEEMTGYVATRWYRAE) 和 8 μM ATP 以及 1.5 nM 33P-γ-ATP。该测定以机器人化形式运行，测试 10 个系列 1:3 化合物稀释液（包括 NMS-P715，从 30 μM 到 1.5 nM）并确定 IC50[1]。

细胞试验：将细胞系接种到 384 孔板中的适当的完全培养基中，并在接种后 24 小时用溶解在 0.1% DMSO 中的化合物（NMS-P715 等）进行处理。将细胞在 37°C 和 5% CO2 下孵育，72 小时后使用 CellTiter-Glo 测定对板进行处理。使用 Assay Explorer 软件比较处理数据与对照数据来评估抑制活性。使用S形插值曲线拟合计算增殖的IC50。活性比计算为单个细胞系 IC50 与所有测试细胞系的 IC50 平均值的比率[1]。

动物体内实验:小鼠[1] 5-6周龄的无胸腺nu-nu小鼠（20-22克）用于测定。将 A2780 卵巢癌和 A375 黑色素瘤细胞皮下移植到雌性 nu-nu 小鼠中。选择带有明显肿瘤（100-200 mm3）的小鼠并随机分为对照组和治疗组。随机化一天后开始治疗。 NMS-P715 通常以每天 90-100 mg/kg 的剂量口服给药，持续 7 天以上。每组包括 8 只动物。实验过程中定期用卡尺测量肿瘤尺寸并计算肿瘤质量[1]。

研究领域：Cell Cycle/DNA Damage | Cytoskeleton

作用靶点：Mps1

参考文献：

[1]. Colombo R, et al. Targeting the mitotic checkpoint for cancer therapy with NMS-P715, an inhibitor of MPS1 kinase. Cancer Res. 2010 Dec 15;70(24):10255-64.[2]. Slee RB, et al. Selective inhibition of pancreatic ductal adenocarcinoma cell growth by the mitotic MPS1 kinase inhibitor NMS-P715. Mol Cancer Ther. 2014 Feb;13(2):307-315.