AS-252424

MCE 国际站：AS-252424

CAS：900515-16-4

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：AS-252424 是一种有效的选择性 PI3Kγ 抑制剂，IC₅₀ 为 30±10 nM。 IC50 和目标：IC50：30±10 nM (PI3Kγ)、935±150 nM (PI3Kα)、20 μM (PI3Kβ)、20 μM (PI3Kδ)^[1]In体外： AS-252424 还抑制 PI3Kα、PI3Kβ 和 PI3Kδ，IC₅₀ 分别为 935±150 nM、20 μM 和 20 μM。 AS-252424 在野生型原代单核细胞中以浓度依赖性方式抑制 MCP-1 介导的趋化性，IC₅₀ 值为 52 μM，在单核细胞系 THP-1 中也具有IC₅₀ 值为 53 μM。在人单核细胞系 THP-1 中，MCP-1 与 GPCR 趋化因子受体 CCR2 结合，强烈诱导 PKB/Akt 磷酸化，AS-252424 在低 IC₅₀ 值时可有效抑制该磷酸化为 0.4 μM。相比之下，集落刺激因子 (CSF-1) 对 PKB/Akt 磷酸化的诱导与生长因子受体 c-fms 的结合仅在 IC₅₀ 值高达 AS-252424 时被阻断4.7 μM^[1]。 体内实验：在急性腹膜炎小鼠模型中口服 AS-252424 可显着减少白细胞募集。为了评估 AS-252424 在体内阻断白细胞迁移的功效，在巯基乙酸盐诱导的腹膜炎小鼠模型中对其进行了测试。口服 10 mg/kg 的 AS-252424 会适度减少中性粒细胞募集 (35%±14%)，几乎与在 PI3Kγ 缺陷小鼠中观察到的结果相符。鉴于 AS-252424 的口服半衰期较短 (t_1/2=1 h) 和相对较高的清除率 (2.25 L/kg per h)，在较晚的时间点 (24-48 h) 进行调查) 不进行评估巨噬细胞和单核细胞的招募。适度的药代动力学特性似乎不是由快速氧化代谢引起的（1 小时后微粒体代谢：16%（大鼠），10%（人））^[1]。

体外：AS-252424 还抑制 PI3Kα、PI3Kβ 和 PI3Kδ，IC₅₀ 分别为 935±150 nM、20 μM 和 20 μM。 AS-252424 在野生型原代单核细胞中以浓度依赖性方式抑制 MCP-1 介导的趋化性，IC₅₀ 值为 52 μM，在单核细胞系 THP-1 中也具有IC₅₀ 值为 53 μM。在人单核细胞系 THP-1 中，MCP-1 与 GPCR 趋化因子受体 CCR2 结合，强烈诱导 PKB/Akt 磷酸化，AS-252424 在低 IC₅₀ 值时可有效抑制该磷酸化为 0.4 μM。相比之下，集落刺激因子 (CSF-1) 对 PKB/Akt 磷酸化的诱导与生长因子受体 c-fms 的结合仅在 IC₅₀ 值高达 AS-252424 时被阻断4.7 μM^[1]。

体内：在急性腹膜炎小鼠模型中口服 AS-252424 会导致白细胞募集显着减少。为了评估 AS-252424 在体内阻断白细胞迁移的功效，在巯基乙酸盐诱导的腹膜炎小鼠模型中对其进行了测试。口服 10 mg/kg 的 AS-252424 会适度减少中性粒细胞募集 (35%±14%)，几乎与在 PI3Kγ 缺陷小鼠中观察到的结果相符。鉴于 AS-252424 的口服半衰期较短 (t_1/2=1 h) 和相对较高的清除率 (2.25 L/kg per h)，在较晚的时间点 (24-48 h) 进行调查) 不进行评估巨噬细胞和单核细胞的招募。适度的药代动力学特性似乎不是由快速氧化代谢引起的（1 小时后微粒体代谢：16%（大鼠），10%（人））^[1]。

激酶试验：PI3Kγ 脂质激酶测定基于新霉素包被的闪烁邻近测定 (SPA) 珠技术，使用 ATP/[γ33P]ATP 和 PtdIns 在 384 孔板中进行。使用 PI3Kα、PI3Kβ 和 PI3Kδ 进行激酶测定来确定 IC50 值[1]。

细胞试验：在无血清培养基中饥饿 3 小时后，用抑制剂（例如 AS-252424、1 nM、10 nM、100 nM、1 μM、10 μM 和 100 μM）或 DMSO 预处理 Raw-264 巨噬细胞 30 分钟，然后用 50 nM C5a 刺激 5 分钟。使用磷酸化 Ser-473 Akt 特异性抗体和标准 ELISA 方案监测 PKB/Akt 磷酸化[1]。

动物体内实验:小鼠[1] 使用 PI3Kγ 敲除 (KO) 小鼠。在 PI3Kγ 缺陷小鼠中口服 10 mg/kg AS-252424。

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研究领域：PI3K/Akt/mTOR

作用靶点：PI3K

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参考文献：

[1]. Pomel V, et al. Furan-2-ylmethylene thiazolidinediones as novel, potent, ａnd selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase gamma. J Med Chem. 2006 Jun 29;49(13):3857-71.