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Binimetinib | 比美替尼

MCE 国际站：Binimetinib

中文名：比美替尼

CAS：606143-89-9

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Binimetinib (MEK162) 是一种口服的选择性 MEK1/2 抑制剂。 Binimetinib (MEK162) 抑制 MEK，IC₅₀ 为 12 nM。 IC50 和靶标：IC50：12 nM (MEK)^[1]体外：在 MCF7 细胞中，RSK3 或 RSK4 表达降低对治疗的反应单独使用任何一种 PI3K 抑制剂。然而，PI3K 抑制与 Binimetinib (MEK162) 或 BI-D1870 的组合可完全逆转 RSK 表达细胞的耐药性^[2]。 Binimetinib (MEK162) 阻断所有 HRAS 突变细胞系中的基础 ERK 磷酸化。 RAD001 和 AZD6244/MEK162 的组合导致对 S6 激酶的抑制比单独使用 RAD001 在蛋白质印迹上更强。 RAD001 和 AZD6244/MEK162 的组合也转化为比单独使用更强的 HRAS 突变细胞生长阻断。 Binimetinib (MEK162) 与 RAD001 的协同作用强于 AZD6244^[3]。体内在两种动物模型中，使用 Binimetinib (ARRY-438162) 治疗均以剂量相关的方式降低疾病的严重程度。 CIA 模型中的 ARRY-438162 在 1 和 3 mg/kg 时抑制脚踝直径增加 27% 和 50%，而布洛芬抑制 46%。当与布洛芬联合使用时，这两个相同的剂量分别导致 74% 和 72% 的抑制。踝关节的显微镜检查显示 Binimetinib (ARRY-438162) 在 1 和 3 mg/kg 时显着抑制病变（炎症、软骨损伤、血管翳形成和骨吸收）32% 和 60%，而单独使用布洛芬治疗导致 17 % 抑制，与对照无显着差异。当这两种剂量的 Binimetinib (ARRY-438162) 与布洛芬联合使用时，关节破坏的抑制率分别为 54% 和 77%。在 AIA 中，3 和 10 mg/kg 的 Binimetinib (ARRY-438162) 抑制 AIA 踝关节直径 11% 和 34%，而 MTX 抑制 33%。当与 MTX 结合使用时，3 和 10 mg/kg 的 Binimetinib (ARRY-438162) 会导致 55% 和 71% 的抑制。踝关节炎症和骨吸收的显微镜检查也显示，与单独使用任一化合物相比，疗效有所改善^[1]。当 Binimetinib (MEK162) 与 BEZ235 联合使用时，观察到肿瘤生长显着减少 (P=0.01)。这种抗肿瘤活性的增加伴随着磷酸化 ERK 和磷酸化 S6 染色的减少。在磷酸化 4EBP1 染色（mTOR 活性的直接靶标）^[2] 中未观察到显着变化。

体外：在 MCF7 细胞中，RSK3 或 RSK4 表达降低了对单独使用任何 PI3K 抑制剂治疗的反应。然而，PI3K 抑制与 Binimetinib (MEK162) 或 BI-D1870 的组合可完全逆转 RSK 表达细胞的耐药性^[2]。 Binimetinib (MEK162) 阻断所有 HRAS 突变细胞系中的基础 ERK 磷酸化。 RAD001 和 AZD6244/MEK162 的组合导致对 S6 激酶的抑制比单独使用 RAD001 在蛋白质印迹上更强。 RAD001 和 AZD6244/MEK162 的组合也转化为比单独使用更强的 HRAS 突变细胞生长阻断。 Binimetinib (MEK162) 与 RAD001 的协同作用强于 AZD6244^[3]。

体内：在两种动物模型中，用 Binimetinib (ARRY-438162) 治疗都以剂量相关的方式降低疾病的严重程度。 CIA 模型中的 ARRY-438162 在 1 和 3 mg/kg 时抑制脚踝直径增加 27% 和 50%，而布洛芬抑制 46%。当与布洛芬联合使用时，这两个相同的剂量分别导致 74% 和 72% 的抑制。踝关节的显微镜检查显示 Binimetinib (ARRY-438162) 在 1 和 3 mg/kg 时显着抑制病变（炎症、软骨损伤、血管翳形成和骨吸收）32% 和 60%，而单独使用布洛芬治疗导致 17 % 抑制，与对照无显着差异。当这两种剂量的 Binimetinib (ARRY-438162) 与布洛芬联合使用时，关节破坏的抑制率分别为 54% 和 77%。在 AIA 中，3 和 10 mg/kg 的 Binimetinib (ARRY-438162) 抑制 AIA 踝关节直径 11% 和 34%，而 MTX 抑制 33%。当与 MTX 结合使用时，3 和 10 mg/kg 的 Binimetinib (ARRY-438162) 会导致 55% 和 71% 的抑制。踝关节炎症和骨吸收的显微镜检查也显示，与单独使用任一化合物相比，疗效有所改善^[1]。当 Binimetinib (MEK162) 与 BEZ235 联合使用时，观察到肿瘤生长显着减少 (P=0.01)。这种抗肿瘤活性的增加伴随着磷酸化 ERK 和磷酸化 S6 染色的减少。在磷酸化 4EBP1 染色（mTOR 活性的直接靶标）^[2] 中未观察到显着变化。

细胞试验：将如图所示感染的 MCF7 细胞接种到 12 孔板 (2×104) 中。 24小时后，单独用BEZ235（100或200 nM）、BKM120（0.75或1 μM）、GDC-0941（1 μM）或MK2206（2 μM）或与Binimetinib（MEK162）（1 μM）联合处理细胞)、BI-D1870 (10 μM) 或 AZD6244 (1 μM)，如文本中所示。通过用 4% 戊二醛或甲醇固定细胞，在水中洗涤细胞两次，并用 0.1% 结晶紫染色细胞来定量细胞数量。随后用 10% 乙酸萃取染料，并测定其吸光度（570 nm）。生长曲线一式三份进行。使用 CellTiter-Glo 进行活力测定时，将 2,000 个细胞接种到 96 孔板中，在 24 小时内添加药物，并在添加药物后 4 至 5 天进行测定。通过流式细胞术对细胞周期和亚二倍体凋亡细胞进行定量。简而言之，用 PBS 洗涤细胞，固定在冷的 70% 乙醇中，然后在用 RNase 处理的同时用碘化丙啶染色。使用 Cell Quest 软件在 FACScalibur 细胞仪中进行亚 G1 细胞的定量分析
[2]。

动物体内实验:小鼠
[2] 使用六周大的雌性无胸腺裸Foxn1nu小鼠。通过口服强饲法每天一次用安慰剂、BEZ235、BKM120、MK-2206 或 Binimetinib (MEK162) 治疗小鼠。将BEZ235（25-30 mg/kg，6IW [6天，休息1天]）和BKM120（30 mg/kg，6IW）溶解在10% NMP-90% PEG中，新鲜配制，并在30分钟内给药。 MK-2206（100 mg/kg，3IW）由 30% Captisol 和 Binimetinib (MEK162)（6 mg/kg，BID）和 0.5% Tween-80、1% 羧甲基纤维素配制而成。对于肿瘤生长研究，根据异种移植模型和治疗方案，对小鼠进行 7-24 天的治疗。每周用卡尺测量肿瘤异种移植物3次，并使用以下公式确定肿瘤体积：(长度×宽度2)×(π/6)。实验结束时，用1.5%异氟烷-空气混合物麻醉动物，颈椎脱位处死。最后一次给药后 2 小时去除肿瘤。大鼠
[1] 大鼠胶原诱导的关节炎 (CIA) 和大鼠佐剂诱导的关节炎 (AIA) 模型用于确定在亚急性炎症环境中的疗效。在 CIA 研究中，通过注射 II 型胶原蛋白诱导患有已确定疾病的大鼠接受 0.3、1 或 3 mg/kg ARRY-438162（PO，BID）联合或不联合 30 mg/kg 布洛芬（PO，QD）治疗六天。体重和踝关节直径用于监测第 0-7 天的疾病进展。 AIA 模型是通过在第 0 天在 FCA 中注射类脂胺来诱导的。从第 8 天开始，用 1、3 或 10 mg/kg Binimetinib (ARRY-438162)（PO、QD）治疗 AIA 大鼠，并持续治疗6 天，添加或不添加 0.05 mg/kg CL14377（PO，QD），在第 0-13 天给药。在第7-14天监测疾病进展，测量爪直径和体重。

研究领域：MAPK/ERK Pathway | Autophagy

作用靶点：MEK | Autophagy

参考文献：
[1]. J Pheneger, et al. 2006, ACR Annual Scientific Meeting. Abst 794.
[2]. Serra V, et al. RSK3/4 mediate resistance to PI3K pathway inhibitors in breast cancer. J Clin Invest, 2013, 123(6), 2551-2563.
[3]. Kiessling MK, et al. Mutant HRAS as novel target for MEK ａnd mTOR inhibitors. Oncotarget. 2015 Dec 8;6(39):42183-96.
[4]. Cheng H, et al. PIK3CA(H1047R)- ａnd Her2-initiated mammary tumors escape PI3K dependency by compensatory activation of MEK-ERK signaling. Oncogene. 2016 Jun 9;35(23):2961-70.
[5]. Seip K, et al. Fibroblast-induced switching to the mesenchymal-like phenotype ａnd PI3K/mTOR signaling protects melanoma cells from BRAF inhibitors. Oncotarget. 2016 Apr 12;7(15):19997-20015.