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Birabresib

MCE 国际站：Birabresib

CAS：202590-98-5

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Birabresib (OTX-015) 是一种有效的溴结构域 (BRD2/3/4) 抑制剂，IC₅₀ 范围为 92 至 112 nM。 IC50 和目标：IC50：92-112 nM（BRD2、BRD3、BRD4）^[1]体外： Birabresib (OTX-015) (500 nM) 暴露会导致 BRD2、BRD4 和 c-MYC 的强烈减少以及 HEXIM1 蛋白的增加，而 BRD3 表达没有变化。 c-MYC、BRD2、BRD3、BRD4?和?HEXIM1?mRNA 水平确实与暴露于 Birabresib (OTX-015)^[2] 后的生存能力相关。?Birabresib (OTX-015) (0.1, 1, 5 μM) 处理诱导 HIV-1 全长转录物和静息 CD4⁺ T 细胞中的病毒生长，这些细胞来自接受抑制性抗逆转录病毒治疗 (ART) 的受感染个体，而发挥最小的毒性和对 T 细胞活化的影响。 Birabresib 介导的 HIV-1 激活涉及 CDK9 占据和 RNAP II C 末端结构域 (CTD) 磷酸化的增加^[3]。体内：在 MDA-MB-231 小鼠异种移植物中，Birabresib (OTX-015) (50 mg/kg) 可显着 (p?< 0.05) 减少肿瘤质量关于车辆治疗的动物。 Birabresib (OTX-015) 与 2 mg/kg RAD001 的组合显示出比单独使用 Birabresib 更有效的活性^[4]。

体外：Birabresib (OTX-015) (500 nM) 暴露会导致 BRD2、BRD4 和 c-MYC 的强烈减少以及 HEXIM1 蛋白的增加，而 BRD3 表达没有变化。然而，c-MYC、BRD2、BRD3、BRD4 和 HEXIM1 mRNA 水平确实与暴露于 Birabresib (OTX-015) 后的存活率相关^[2]。 Birabresib (OTX-015) (0.1, 1, 5 μM) 处理诱导 HIV-1 全长转录物和静息 CD4⁺ T 细胞中的病毒生长，这些细胞来自接受抑制性抗逆转录病毒治疗 (ART) 的受感染个体，同时发挥最小的毒性和对 T 细胞活化的影响。 Birabresib 介导的 HIV-1 激活涉及 CDK9 占据和 RNAP II C 末端结构域 (CTD) 磷酸化的增加^[3]。

体内：在 MDA-MB-231 鼠异种移植物中，Birabresib (OTX-015) (50 mg/kg) 与载体处理的动物相比，肿瘤质量显着 (p < 0.05) 减少。 Birabresib (OTX-015) 与 2 mg/kg RAD001 的组合显示出比单独使用 Birabresib 更有效的活性^[4]。

细胞试验：对于 MTT 测定，将细胞以每孔 1×106 个接种到 24 孔板中，并用 Birabresib (OTX-015) (0.01 nM-10 μM) 处理 72 小时。将细胞转移至 96 孔板，并与 0.5 mg/mL 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑 (MTT) 在黑暗中于 37°C 孵育 4 小时。然后用 25% 十二烷基硫酸钠 (SDS) 裂解缓冲液裂解细胞，并使用酶标仪在 570 nm 处读取吸光度。对每个细胞系进行三个独立的实验，并将未处理的细胞用作阴性对照。

动物体内实验:在小鼠右侧皮下注射10×106 MDA-MB-231细胞。当平均肿瘤重量约为 130 mg 时，将小鼠（9 只动物/组）随机分配到以下实验组之一：赋形剂（Birabresib (OTX-015)、水，每天两次，口服；对于 RAD001 赋形剂，5% Tween -80/5%聚乙二醇400，每周三次，腹膜内）； 50 mg/kg Birabresib (OTX-015)，每日两次，口服； 2 mg/kg RAD001，每周三次，腹膜内注射； 50 mg/kg Birabresib (OTX-015) + 2 mg/kg RAD001，根据单药给药方案。

研究领域：Epigenetics

作用靶点：Epigenetic Reader Domain

参考文献：
[1]. J. Kay Noel, et al. Abstract C244: Development of the BET bromodomain inhibitor OTX015. Mol Cancer Ther November 2013 12; C244.
[2]. Marie-Magdelaine Coudé, et al. BET inhibitor OTX015 targets BRD2 ａnd BRD4 ａnd decreases c-MYC in acute leukemia cells. Oncotarget. 2015 Jul 10; 6(19): 1769817712.
[3]. Lu P, et al. The BET inhibitor OTX015 reactivates latent HIV-1 through P-TEFb. Sci Rep. 2016 Apr 12;6:24100
[4]. Vázquez R, et al. The bromodomain inhibitor OTX015 (MK-8628) exerts anti-tumor activity in triple-negative breast cancer models as single agent ａnd in combination with RAD001. Oncotarget. 2017 Jan 31;8(5):7598-7613.