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Motesanib | 莫替沙尼

MCE 国际站：Motesanib

中文名：莫替沙尼

CAS：453562-69-1

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Motesanib (AMG 706) 是一种有效的 ATP 竞争性抑制剂？VEGFR1/2/3？IC₅₀为 2 nM /3 nM/6 nM，对 Kit 具有相似的活性，对 VEGFR 的选择性比 PDGFR 和 Ret 高约 10 倍。 IC50 和目标：IC50：2 nM (VEGFR1)、3 nM (VEGFR2)、6 nM (VEGFR3) 体外莫特塞尼对人类 VEGFR 家族具有广泛的活性，对 EGFR、Src 和 p38 激酶显示 > 1000 的选择性。 Motesanib 显着抑制 VEGF 诱导的 HUVEC 细胞增殖，IC₅₀ 为 10 nM，而对 bFGF 诱导的增殖几乎没有影响，IC₅₀ >3,000 nM。 Motesanib 还有效抑制 PDGF 诱导的增殖和 SCF 诱导的 c-kit 磷酸化，IC₅₀ 分别为 207 nM 和 37 nM，但对 A431 的 EGF 诱导的 EGFR 磷酸化和细胞活力无效细胞^[1].?虽然 Motesanib 治疗对 HUVEC 的细胞生长几乎没有抗增殖活性，但它显着使细胞对分次辐射敏感^[2]。体内 Motesanib (100 mg/kg) 以时间依赖性方式显着抑制 VEGF 诱导的血管通透性。使用大鼠角膜模型，每天两次或每天一次口服 Motesanib 以剂量依赖的方式有效抑制 VEGF 诱导的血管生成，ED₅₀ 分别为 2.1 mg/kg 和 4.9 mg/kg . Motesanib 通过选择性靶向肿瘤细胞中的新血管形成，诱导已建立的 A431 异种移植物的剂量依赖性肿瘤消退^[1]。莫特沙尼联合放疗在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 异种移植模型中显示出显着的抗肿瘤活性^[2]。莫特沙尼治疗还会显着降低肿瘤生长和血管的剂量依赖性MCF-7、MDA-MB-231 或 Cal-51 异种移植物的密度，当与多西紫杉醇或他莫昔芬联合使用时可显着增强^[3]。

体外：Motesanib 对人类 VEGFR 家族具有广泛的活性，并且对 EGFR、Src 和 p38 激酶显示出 > 1000 的选择性。 Motesanib 显着抑制 VEGF 诱导的 HUVEC 细胞增殖，IC₅₀ 为 10 nM，而对 bFGF 诱导的增殖几乎没有影响，IC₅₀ >3,000 nM。 Motesanib 还有效抑制 PDGF 诱导的增殖和 SCF 诱导的 c-kit 磷酸化，IC₅₀ 分别为 207 nM 和 37 nM，但对 A431 的 EGF 诱导的 EGFR 磷酸化和细胞活力无效细胞^[1]。尽管单独使用 Motesanib 对 HUVEC 的细胞生长几乎没有抗增殖活性，但 Motesanib 处理显着使细胞对分次辐射敏感^[2]。

体内：Motesanib (100 mg/kg) 以时间依赖性方式显着抑制 VEGF 诱导的血管通透性。使用大鼠角膜模型，每天两次或每天一次口服 Motesanib 以剂量依赖的方式有效抑制 VEGF 诱导的血管生成，ED₅₀ 分别为 2.1 mg/kg 和 4.9 mg/kg . Motesanib 通过选择性靶向肿瘤细胞中的新血管形成，诱导已建立的 A431 异种移植物的剂量依赖性肿瘤消退^[1]。 Motesanib 联合放疗在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 异种移植模型中显示出显着的抗肿瘤活性^[2]。莫特塞尼治疗还可以显着降低 MCF-7、MDA-MB-231 或 Cal-51 异种移植物的肿瘤生长和血管密度，这与多西他赛或他莫昔芬联合使用时可显着增强^[3]。

激酶试验：使用均相时间分辨荧光 (HTRF) 测定确定每种酶的最佳酶、ATP 和底物（胃泌素肽）浓度。 Motesanib 在每种酶的 10 点剂量反应曲线中进行测试，每种酶的 ATP 浓度均为三分之二 Km。大多数检测由酶与激酶反应缓冲液 [20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、10 mM MgCl2、5 mM MnCl2、100 mM NaCl、1.5 mM EGTA] 混合组成。每次测定前添加最终浓度为 1 mM DTT、0.2 mM NaVO4 和 20 μg/mL BSA。对于所有测定，在 HTRF 反应前立即添加 5.75 mg/mL 链霉亲和素-别藻蓝蛋白和 0.1125 nM Eu-PT66。将板在室温下孵育 30 分钟并在 Discovery 仪器上读数。 IC50 值使用 Levenberg-Marquardt 算法计算成四参数逻辑方程。

细胞试验：将细胞与不同浓度的 Motesanib 预孵育 2 小时，然后再与 50 ng/mL VEGF 或 20 ng/mL bFGF 接触 72 小时。用 DPBS 洗涤细胞两次，并将板在 -70°C 下冷冻 24 小时。通过添加 CyQuant 染料来评估增殖，并在 Victor 1420 工作站上读取板。 IC50 数据使用 Levenberg-Marquardt 算法计算成四参数逻辑方程。

动物体内实验:A431 细胞在含有 10% FBS 和青霉素/链霉素/谷氨酰胺的 DMEM（低葡萄糖）中培养。通过胰蛋白酶消化收获细胞，洗涤，并在无血清培养基中调整至5×107/mL的浓度。动物在左胁腹皮下注射 0.2 mL 中的 1×107 个细胞。此后大约 10 天，根据最初的肿瘤体积测量结果对小鼠进行随机分组，并用载体 (Ora-Plus) 或 Motesanib 进行治疗。每周两次和/或在处死当天记录肿瘤体积和体重。使用Pro-Max电子数显卡尺测量肿瘤体积，并使用公式长(mm)×宽(mm)×高(mm)计算并以mm 3 表示。数据表示为平均值±SE。使用重复测量方差分析和 Scheffe 事后检验进行多重比较来评估观察到的差异的统计显着性。

研究领域：Protein Tyrosine Kinase/RTK

作用靶点：c-Kit | VEGFR

参考文献：
[1]. Coxon A, et al. Broad antitumor activity in breast cancer xenografts by motesanib, a highly selective, oral inhibitor of vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, ａnd Kit receptors. Clin Cancer Res, 2009, 15(1), 110-118.
[2]. Kruser TJ, et al. Augmentation of radiation response by motesanib, a multikinase inhibitor that targets vascular endothelial growth factor receptors. Clin Cancer Res, 2010, 16(14), 3639-3647.
[3]. Polverino A, et al. AMG 706, an oral, multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, ａnd kit receptors, potently inhibits angiogenesis ａnd induces regression in tumor xenografts. Cancer R