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Batefenterol

MCE 国际站：Batefenterol

CAS：743461-65-6

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Batefenterol (GSK961081;TD-5959) 是一种新型的 muscarinic 受体拮抗剂和 β₂-adrenoceptor 激动剂；对 hM2、hM3 毒蕈碱和 hβ₂-肾上腺素能受体具有高亲和力，K_i 值分别为 1.4、1.3 和 3.7 nM。 IC50 和目标：Ki：1.4 nM (hM2)、1.3 nM (hM3)、3.7 (β₂)^[1]体外：< /b> Batefenterol 是一种新型吸入双功能化合物，具有毒蕈碱拮抗剂 (MA) 和 β₂-肾上腺素能受体激动剂 (BA) 特性 (MABA)。在人类重组受体的竞争性放射性配体结合研究中，巴特芬特罗对 hM2 (K_i=1.4 nM)、hM3 毒蕈碱受体 (K_i=1.3 nM) 和 hβ 表现出高亲和力₂-肾上腺素能受体 (K_i=3.7 nM)。 Batefenterol 是一种有效的 hβ₂-肾上腺素能受体激动剂（EC₅₀=0.29 nM，用于刺激 cAMP 水平），功能选择性比 hβ_{高 440 倍和 320 倍1}-和hβ₃-肾上腺素能受体，分别^[1]。体内：在豚鼠支气管保护试验中，吸入的 Batefenterol 通过 MA 对支气管收缩反应产生有效的剂量依赖性抑制（ED₅₀=33.9 μg/mL）、BA（ED₅₀=14.1 μg/mL）和MABA（ED₅₀=6.4 μg/mL）机制。给药后长达 7 天，Batefenterol 通过 MA、BA 和 MABA 机制对豚鼠显着的支气管保护作用很明显^[1]。在表达天然毒蕈碱 M3 和 β₂ 的豚鼠离体气管中，batefenterol 通过涉及 M3 受体竞争性拮抗的双重机制产生平滑肌松弛 (EC₅₀=50 nM)和 β₂ 受体的激动作用 (EC₅₀=25 nM)。对毒蕈碱受体和 β₂ 受体的联合作用比单独作用任何一种功能更有效 (EC₅₀=10 nM)。 Batefenterol 具有快速的清除率和较短的半衰期^[2]。

体外：Batefenterol 是一种新型的 first-in-class 吸入型双功能化合物，同时具有毒蕈碱拮抗剂 (MA) 和 β₂-肾上腺素能受体激动剂 (BA) 特性 (MABA)。在人类重组受体的竞争性放射性配体结合研究中，巴特芬特罗对 hM2 (K_i=1.4 nM)、hM3 毒蕈碱受体 (K_i=1.3 nM) 和 hβ 表现出高亲和力₂-肾上腺素能受体 (K_i=3.7 nM)。 Batefenterol 是一种有效的 hβ₂-肾上腺素能受体激动剂（EC₅₀=0.29 nM，用于刺激 cAMP 水平），功能选择性比 hβ_{高 440 倍和 320 倍1}-和hβ₃-肾上腺素能受体，分别^[1]。

体内：在豚鼠支气管保护试验中，吸入 Batefenterol 通过 MA (ED₅₀=33.9 g/mL)、BA (ED₅₀= 14.1 g/mL) 和 MABA (ED₅₀=6.4 g/mL) 机制。给药后长达 7 天，Batefenterol 通过 MA、BA 和 MABA 机制对豚鼠显着的支气管保护作用很明显^[1]。在表达天然毒蕈碱 M3 和 β₂ 的豚鼠离体气管中，batefenterol 通过涉及 M3 受体竞争性拮抗的双重机制产生平滑肌松弛 (EC₅₀=50 nM)和 β₂ 受体的激动作用 (EC₅₀=25 nM)。对毒蕈碱受体和 β₂ 受体的联合作用比单独作用任何一种功能更有效 (EC₅₀=10 nM)。 Batefenterol 具有快速的清除率和较短的半衰期^[2]。

细胞试验：用每种受体亚型稳定转染的 CHO-K1 细胞与浓度不断增加的巴特芬特罗一起在 37°C 下孵育 20 分钟。用 EC90 浓度的毒蕈碱激动剂氧化震颤素刺激细胞。氧化震颤素引发 Gq 介导的钙释放事件，进而导致钙敏感染料与钙结合，并在 488 nm 激光光源刺激下发出荧光。通过 FLIPR 测量荧光变化 3 分钟，并将荧光峰高作为最大响应，以生成巴特芬特罗的浓度-响应曲线
[1]。

动物体内实验:豚鼠：巴特芬特罗溶于水。解剖并分离豚鼠气管。气管环最初拉紧至 1 g，并平衡 1 小时，然后在普萘洛尔 (10 M) 或组胺 (HIS；30 M) 存在下，用次最大浓度的甲基胆碱 (MCh；10 M) 引起收缩。）分别通过 MA 和 BA 机制评估松弛作用。在不存在普萘洛尔的情况下，在用 MCh 预收缩的组织中评估通过 MABA 机制的松弛。收缩张力达到平台后，以半对数增量累积添加巴特芬特罗（0.1 nM 至 100 M），每个浓度在对前一个浓度实现稳态松弛响应后添加。在测试化合物的最后浓度后，添加茶碱 (2.2 mM) 以建立最大松弛
[1]。

研究领域：GPCR/G Protein | Neuronal Signaling

作用靶点：Adrenergic Receptor | mAChR

参考文献：
[1]. Hegde SS, et al. Pharmacologic characterization of GSK-961081 (TD-5959), a first-in-class inhaled bifunctional bronchodilator possessing muscarinic receptor antagonist ａnd β2-adrenoceptor agonist properties. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Oct;351(1):190-9.
[2]. Hughes AD, et al. Discovery of (R)-1-(3-((2-chloro-4-(((2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)-5-methoxyphenyl)amino)-3-oxopropyl)piperidin-4-yl [1,1＇-biphenyl]-2-ylcarbamate (TD-5959, GSK961081, batefenterol): first-in-class dual pharmacology multivalent muscarinic antagonist ａnd β? agonist (MABA) for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). J Med Chem. 2015 Mar 26;58(6):2609-22.