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Pomalidomide | 泊马度胺

MCE 国际站：Pomalidomide

中文名：泊马度胺

CAS：19171-19-8

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：第三代免疫调节剂泊马度胺充当分子胶。 Pomalidomide 与 E3 连接酶 cereblon 相互作用并诱导必需的 Ikaros 转录因子的降解。 IC50 和目标：E3 连接酶 cereblon^[5]体外： Pomalidomide 还抑制全血 TNF-α，IC_{50 25 nM^[1]。与载体处理的对照相比，将淋巴瘤细胞暴露于 Pomalidomide (CC-4047) 会导致细胞增殖减少 40%。 Pomalidomide 抑制 Raji 细胞 40% 的 DNA 合成 (P=0.036)^[2]。在 CD4⁺ 和 CD8⁺ 细胞中，Pomalidomide (CC-4047) 是最有效的 IL-2 升高剂，其次是 CC-6032 和 CC-5013。 Pomalidomide 在升高 IL-2、IL-5 和 IL-10 方面明显强于 CC-5013，在升高 IFN-γ^[3] 方面略强于 CC-5013。体内实验：在 mAb 治疗前连续两天给予 Pomalidomide (CC-4047) 可增强利妥昔单抗的抗肿瘤活性，并使荷淋巴瘤小鼠的中位生存期延长一倍。在统计学上，观察到用 Rituximab 治疗的动物与 Pomalidomide + Rituximab 治疗的动物之间存在显着差异。接受泊马度胺和利妥昔单抗治疗的动物的中位生存时间（中位生存期，74 天；95% CI，70-78）长于接受利妥昔单抗单一疗法治疗的动物（中位生存期，38 天；95% CI，26-50；log -秩检验，P=0.002）。如流式细胞术分析所示，在荷淋巴瘤 SCID 小鼠中，连续两天施用 CC-5013 或 Pomalidomide 会导致循环 NK 细胞数量显着增加^[2]。对大鼠口服泊马度胺 (POM) 50 mg/kg 后，血液中未结合的浓度在 4.6±2.4 小时时达到 1100±82 ng/mL 的 C_max 值，同时 AUC< sub>(0-10)} 值为 6800±2000 ng?hr/mL。然而，大脑中未结合的 POM 在 4.1±1.5 小时时的 C_max 值为 430±63 ng/mL，AUC_(0-10) 值为 2700 ±740 ng?hr/mL，未结合的 AUC_brain 与 AUC_blood 的比率为 0.39±0.03。这些值与出色的血脑屏障穿透力一致。本研究中获得的结果与同时进行的研究中观察到的结果一致，该研究观察了小鼠口服 POM 后的全脑内容^[4]。

体外：Pomalidomide 还抑制全血 TNF-α，IC₅₀ 为 25 nM^[1]。与载体处理的对照相比，将淋巴瘤细胞暴露于 Pomalidomide (CC-4047) 会导致细胞增殖减少 40%。 Pomalidomide 抑制 Raji 细胞 40% 的 DNA 合成 (P=0.036)^[2]。在 CD4⁺ 和 CD8⁺ 细胞中，Pomalidomide (CC-4047) 是最有效的 IL-2 升高剂，其次是 CC-6032 和 CC-5013。 Pomalidomide 在升高 IL-2、IL-5 和 IL-10 方面明显强于 CC-5013，在升高 IFN-γ^[3] 方面略强于 CC-5013。

体内：在 mAb 治疗前连续两天给予 Pomalidomide (CC-4047) 可增强利妥昔单抗的抗肿瘤活性，并使荷淋巴瘤小鼠的中位生存期增加一倍。在统计学上，观察到用 Rituximab 治疗的动物与 Pomalidomide + Rituximab 治疗的动物之间存在显着差异。接受泊马度胺和利妥昔单抗治疗的动物的中位生存时间（中位生存期，74 天；95% CI，70-78）长于接受利妥昔单抗单一疗法治疗的动物（中位生存期，38 天；95% CI，26-50；log -秩检验，P=0.002）。如流式细胞术分析所示，在荷淋巴瘤 SCID 小鼠中，连续两天施用 CC-5013 或 Pomalidomide 会导致循环 NK 细胞数量显着增加^[2]。对大鼠口服泊马度胺 (POM) 50 mg/kg 后，血液中未结合的浓度在 4.6±2.4 小时时达到 1100±82 ng/mL 的 C_max 值，同时 AUC< sub>(0-10) 值为 6800±2000 nghr/mL。然而，大脑中未结合的 POM 在 4.1±1.5 小时时的 C_max 值为 430±63 ng/mL，AUC_(0-10) 值为 2700 ±740 nghr/mL，未结合的 AUC_brain 与 AUC_blood 的比率为 0.39±0.03。这些值与出色的血脑屏障穿透力一致。本研究中获得的结果与同时进行的研究中观察到的结果一致，该研究观察了小鼠口服 POM 后的全脑内容^[4]。

细胞试验：将淋巴瘤细胞系置于 96 孔板中（每孔 1×105 个细胞），并暴露于浓度逐渐升高的 CC-5013、泊马度胺（2.5、5、10、20 和 40 μg/mL）或载体对照单药中或与利妥昔单抗或曲妥珠单抗（同种型）联合使用，最终抗体浓度为 10 μg/mL。用 10% RPMI 将终浓度调整至 200 μL。将细胞系在 37°C 和 5% CO2 下孵育 24 和 48 小时。 24或48小时后，每孔添加1μCi的[3H]-胸苷，并将细胞再孵育18小时。然后使用 Harvest 系统将细胞收获到 96 孔玻璃过滤器中，并使用自动闪烁计数器测量 [3H]-胸苷摄取。每个实验在三个不同时间进行三次；结果以 24 小时和 48 小时每分钟计数 (cpm) 的平均值±SD 表示
[2]。

动物体内实验:小鼠
[2] 6 至 8 周龄 SCID 小鼠用于此目的。第0天，所有动物通过尾静脉注射接受1×106 Raji细胞。肿瘤植入 72 小时后，将动物分为七个组。第一组（A 组）作为对照，不接受任何治疗。 B 组和 C 组由在 +3、+4、+8、+9、+13、+14、+ 天 ip 给予 CC-5013 (0.5 mg/kg) 或 Pomalidomide (0.5 mg/kg) 治疗的动物组成18 和 +19。 D组和E组在+5、+10、+15和+20天通过尾静脉注射10mg/kg用利妥昔单抗或曲妥珠单抗（同种型对照）单一疗法进行治疗。最后，F 组和 G 组由利妥昔单抗联合 CC-5013（E 组）或泊马度胺（G 组）治疗的动物组成。在每次服用 Rituximab 之前，连续两天通过腹腔注射 IMiD。治疗完成后，对动物进行为期 90 天的观察。该研究的终点是生存期，定义为肢体瘫痪的时间。观察3个月后达到终点或存活的动物通过颈脱位处死。对所有器官（肝、肺和脑）进行病理检查以检测任何残留疾病。实验在三个不同的场合重复进行。大鼠
[4] 总共使用3只雄性CD-IGS大鼠。泊马度胺通过胃插管单次 PO 给药，剂量为 50 mg/kg (5 mL/kg)，采用 0.5% 羧甲基纤维素/0.25% Tween 80 悬浮液制剂。将微透析液收集在冷却级分收集器中，在给药后 10 小时内每隔 25 分钟将温度设定为 4°C。为了计算 AUC，每个样品的校正浓度乘以样品收集的时间间隔；在本例中为 25 分钟，然后除以每小时 60 分钟。这些值的总和代表指定时间范围内的总 AUC 值。为了生成图表，每个时间点的浓度绘制在每个收集间隔的中点。在指定时间点收集微透析液，并在 12 小时内使用 LC-MS/MS 测定法分析泊马度胺浓度。

研究领域：PROTAC | Apoptosis

作用靶点：Ligands for E3 Ligase | Molecular Glues | Apoptosis

参考文献：
[1]. Zhu YX, et al. Molecular mechanism of action of the immune-modulatory drugs, thalidomide, lenalidomide ａnd pomalidomide in multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2013 Apr;54(4):683-7.
[2]. Hernandez-Ilizaliturri FJ1, et al. Immunomodulatory drug CC-5013 or CC-4047 ａnd rituximab enhance antitumor activity in a severe combined immunodeficient mouse lymphoma model. Clin Cancer Res. 2005 Aug 15;11(16):5984-92.
[3]. Schafer PH, et al. Enhancement of cytokine production ａnd AP-1 transcriptional activity in T cells by thalidomide-related immunomodulatory drugs. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jun;305(3):1222-32.
[4]. Li Z, et al. Pomalidomide shows significant therapeutic activity against CNS lymphoma with a major impact on the tumor microenvironment in murine models. PLoS One. 2013 Aug 5;8(8):e71754.
[5]. Lu J, et al. Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4. Chem Biol. 2015 Jun 18;22(6):755-63.
[6]. Liu D, et al. Tumour necrosis factor-α inhibits hepatic lipid deposition through GSK-3β/β-catenin signaling in juvenile turbot (Scophthalmus maximus L.). Gen Comp Endocrinol. 2016 Mar 1;228:1-8.