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Lenalidomide | 来那度胺

MCE 国际站：Lenalidomide

中文名：来那度胺

CAS：191732-72-6

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：来那度胺 (CC-5013) 是沙利度胺的衍生物，充当分子胶。来那度胺是一种口服活性免疫调节剂。 Lenalidomide (CC-5013) 是泛素 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 的配体，它通过 CRBN-CRL4 泛素连接酶引起两种淋巴转录因子 IKZF1 和 IKZF3 的选择性泛素化和降解。 Lenalidomide (CC-5013) 特异性抑制成熟 B 细胞淋巴瘤（包括多发性骨髓瘤）的生长，并诱导 T 细胞释放 IL-2^[1]^[2]。 体外：来那度胺可有效刺激 T 细胞增殖以及 IFN-γ 和 IL-2 的产生。 Lenalidomide 已被证明可抑制促炎细胞因子 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12 的产生，并提高人 PBMC 抗炎细胞因子 IL-10 的产生。 Lenalidomide 可直接下调 IL-6 的产生，也可通过抑制多发性骨髓瘤 (MM) 细胞和骨髓基质细胞 (BMSC) 的相互作用来增强骨髓瘤细胞的凋亡^[2]。使用沙利度胺、来那度胺和泊马度胺观察到与 CRBN-DDB1 复合物的剂量依赖性相互作用，IC₅₀ 值分别为 ~30 μM、~3 μM 和 ~3 μM，这些减少了 CRBN 表达的细胞在 0.01 至 10 μM 的剂量反应范围内，（U266-CRBN₆₀ 和 U266-CRBN₇₅）对来那度胺的抗增殖作用的反应不如亲本细胞^[3]. Lenalidomide 是一种沙利度胺类似物，作为人类 E3 泛素连接酶 cereblon 和 CKIα 之间的分子胶，可诱导该激酶的泛素化和降解，因此可能通过 p53 激活杀死白血病细胞^[5] . 体内通过 IV、IP 和 PO 给药途径，来那度胺剂量高达 15、22.5 和 45 mg/kg 时的毒性。受限于在我们的 PBS 给药载体中的溶解度，这些最大可达到的来那度胺剂量具有良好的耐受性，但在 15 mg/kg IV 剂量下有一只小鼠死亡（总共四只）。值得注意的是，在 IV 剂量为 15 mg/kg (n=3) 或 10 mg/kg (n=45) 或通过 IV、IP 和 PO 途径的任何其他剂量水平下，研究中未观察到其他毒性^[4].

体外：Lenalidomide 可有效刺激 T 细胞增殖以及 IFN-γ 和 IL-2 的产生。 Lenalidomide 已被证明可抑制促炎细胞因子 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12 的产生，并提高人 PBMC 抗炎细胞因子 IL-10 的产生。 Lenalidomide 可直接下调 IL-6 的产生，也可通过抑制多发性骨髓瘤 (MM) 细胞和骨髓基质细胞 (BMSC) 的相互作用来增强骨髓瘤细胞的凋亡^[2]。使用沙利度胺、来那度胺和泊马度胺观察到与 CRBN-DDB1 复合物的剂量依赖性相互作用，IC₅₀ 值分别为 ~30 μM、~3 μM 和 ~3 μM，这些减少了 CRBN 表达的细胞在 0.01 至 10 μM 的剂量反应范围内，（U266-CRBN₆₀ 和 U266-CRBN₇₅）对来那度胺的抗增殖作用的反应不如亲本细胞^[3]. Lenalidomide 是一种沙利度胺类似物，作为人类 E3 泛素连接酶 cereblon 和 CKIα 之间的分子胶，可诱导该激酶的泛素化和降解，因此可能通过 p53 激活杀死白血病细胞^[5] .

体内：通过 IV、IP 和 PO 给药途径，来那度胺剂量高达 15、22.5 和 45 mg/kg 时的毒性。受限于在我们的 PBS 给药载体中的溶解度，这些最大可达到的来那度胺剂量具有良好的耐受性，但在 15 mg/kg IV 剂量下有一只小鼠死亡（总共四只）。值得注意的是，在 IV 剂量为 15 mg/kg (n=3) 或 10 mg/kg (n=45) 或通过 IV、IP 和 PO 途径的任何其他剂量水平下，研究中未观察到其他毒性^[4].

细胞试验：细胞系 NCI-H929 和 U266 以及 DF15 细胞在含有 10% (V/V) 热灭活胎牛血清并补充有 2 mM 谷氨酰胺的 RPMI-I640 培养基中生长。为了产生来那度胺耐药细胞系，用对照（最终 0.1% DMSO）或低剂量来那度胺 (1 μM) 连续处理 NCI-H929 细胞（每 3-4 天添加新鲜来那度胺）2 个月，直至细胞增殖通过细胞活力（Vi-cell XR 细胞活力分析仪）、流式细胞术和细胞周期分析（碘化丙啶染色）测定细胞增殖，不再被来那度胺 (1 μM) 抑制。获得 1 μM 耐药性后，耐药 H929 细胞系用来那度胺 (10 μM) 再处理 4 个月。经过这段时间后，细胞培养物对高剂量来那度胺 (30 μM) 完全产生了耐药性。在进行此处描述的实验之前，使用前将 H929 来那度胺耐药细胞从含有化合物的培养物中取出 5-7 天
[3]。

动物体内实验:小鼠
[4] 使用8-10周龄的印迹控制区(ICR)小鼠。来那度胺在含有 1% HCl 的 PBS 中浓度为 3.5 mg/mL 及以上时不完全溶解，因为在彻底混合后仍残留可见颗粒。因此选择 3 mg/mL 作为最大给药溶液浓度（无可见颗粒）。单只小鼠最初静脉注射 3、10 或 15 mg/kg； 4.5、15 或 22.5 mg/kg 腹腔注射；和 9、30 或 45 mg/kg 口服。然后根据来那度胺在给药溶液中的体积和溶解度可达到的最大剂量对另外的小鼠(n=4)进行评估。对所有小鼠进行密切监测 1 小时，并在给药后 3、6 和 24 小时重新评估毒性
[4]。

研究领域：PROTAC | Apoptosis

作用靶点：Ligands for E3 Ligase | Molecular Glues | Apoptosis

参考文献：
[1]. Lopez-Girona A, et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory ａnd antiproliferative activities of lenalidomide ａnd pomalidomide. Leukemia. 2012 Nov;26(11):2326-35.
[2]. Rozewski DM, et al. Pharmacokinetics ａnd tissue disposition of lenalidomide in mice. AAPS J. 2012 Dec;14(4):872-82.
[3]. Kotla V, et al. Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2009 Aug 12;2:36.
[4]. Omran A, et al. Effects of MRP8, LPS, ａnd lenalidomide on the expressions of TNF-α , brain-enriched, ａnd inflammation-related microRNAs in the primary astrocyte culture. ScientificWorldJournal. 2013 Sep 21;2013:208309.
[5]. Minzel W, et al. Small Molecules Co-targeting CKIα ａnd the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models. Cell. 2018 Sep 20;175(1):171-185.e25.
[6]. Nagashima, Takeyuki, et al. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING BICYCLIC NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT. Patent. 20170360780A1.
[7]. Krnke J, et al. Lenalidomide induces degradation of IKZF1 ａnd IKZF3. Oncoimmunology. 2014 Jul 3;3(7):e941742.