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EZM 2302

MCE 国际站：EZM 2302

CAS：1628830-21-6

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：EZM 2302 是一种共激活剂相关精氨酸甲基转移酶 1 (CARM1) 的抑制剂，IC₅₀ 为 6?nM。 IC50 和目标：IC50：6?nM (CARM1)^[1]体外： EZM 2302 与 CARM1 结合，是一种选择性抑制剂CARM1 活性 (IC₅₀=6?nM) 对其他组蛋白甲基转移酶具有广泛的选择性。用 EZM 2302 处理 MM 细胞系会导致 PABP1 和 SMB 甲基化的抑制和细胞停滞，IC₅₀ 值在纳摩尔范围内（分别为 9、31 nM）。 EZM 2302 抑制多种造血细胞系的体外增殖，15 种细胞系中有 9 种第 14 天的 IC₅₀ 值小于 100?nM^{[1 ]}。 体内： EZM 2302 在人肝细胞中稳定 (CL<3?mL/min/kg)，并适度结合人、小鼠和大鼠血浆蛋白，平均值为分数分别为 0.66、0.46 和 0.74。在小鼠和大鼠中，血浆清除率 (CL) 分别为 43 和 91?mL/min/kg。 EZM 2302 在 RPMI-8226 异种移植模型中显示 21 天后的剂量依赖性暴露和肿瘤生长抑制 (TGI)。在第 21 天测量的所有 EZM 2302 剂量组中的肿瘤显示，与载体^[1] 相比，肿瘤生长显着减少。

体外：EZM 2302 与 CARM1 结合，是 CARM1 活性的选择性抑制剂 (IC₅₀=6 nM)，对其他组蛋白甲基转移酶具有广泛的选择性。用 EZM 2302 处理 MM 细胞系会导致 PABP1 和 SMB 甲基化的抑制和细胞停滞，IC₅₀ 值在纳摩尔范围内（分别为 9、31 nM）。 EZM 2302 抑制多种造血细胞系的体外增殖，15 种细胞系中有 9 种第 14 天的 IC₅₀ 值小于 100 nM^[1]。

体内：EZM 2302 在人肝细胞中稳定 (CL<3 mL/min/kg)，并适度结合人、小鼠和大鼠血浆蛋白，未结合的平均分数分别为 0.66、0.46 和 0.74。在小鼠和大鼠中，血浆清除率 (CL) 分别为 43 和 91 mL/min/kg。 EZM 2302 在 RPMI-8226 异种移植模型中显示 21 天后的剂量依赖性暴露和肿瘤生长抑制 (TGI)。在第 21 天测量的所有 EZM 2302 剂量组中的肿瘤显示，与载体^[1] 相比，肿瘤生长显着减少。

细胞试验：根据生长期结束时所需的产量，将处于线性/对数生长期的培养细胞在 2-20mL 培养基中按 2e5 个细胞/mL 的接种密度进行分割。 EZM 2302 在 DMSO 中稀释并添加到每个培养容器中，DMSO 最终浓度为 0.2%。让细胞生长 96 小时。在每个处理期结束时，通过离心（5 分钟，1200 rpm）收获细胞，并用 PBS 冲洗细胞沉淀一次，然后在干冰上冷冻以待进一步处理
[1]。

动物体内实验:大鼠
[1] 雄性 Sprague-Dawley 大鼠 (n=3) 通过静脉 (iv) 注射单剂量 EZM2302 2 mg/kg 和口服强饲法 10 mg/kg（po；仅小鼠）进行治疗，配制5% 葡萄糖水溶液，pH 3.5。另外一组大鼠，在颈静脉和门静脉中插管，通过口服强饲法给药（10 mg/kg，0.5%甲基纤维素水溶液）。按预先指定的时间间隔，通过眼眶后出血（小鼠）、尾静脉（大鼠 iv）或颈静脉和门静脉取样（大鼠 po）从动物中采集约 110 μL 的血液。将 2 小时的样品分开以平行测定血液和血浆浓度
[1]。小鼠
[1]RPMI-8226细胞以5×106个细胞/小鼠接种，当平均肿瘤大小达到120mm3时（接种后28天）开始治疗。使用随机区组设计将 CB-17 SCID 小鼠分组。 EZM2302 或媒介物（0.5% 甲基纤维素水溶液）以 37.5、75、150 或 300 mg/kg 的剂量口服 BID，持续 21 天。在研究期间每周测量两次体重。使用卡尺每周两次在二维上测量肿瘤大小，体积以立方毫米表示。最终剂量后 3 小时对动物实施安乐死，收集血液和组织进行分析
[1]。

研究领域：Epigenetics

作用靶点：Histone Methyltransferase

参考文献：
[1]. Drew AE, et al. Identification of a CARM1 Inhibitor with Potent In Vitro ａnd In Vivo Activity in Preclinical Models of Multiple Myeloma. Sci Rep. 2017 Dec 21;7(1):17993.