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LY2109761

MCE 国际站：LY2109761

CAS：700874-71-1

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：LY2109761 是一种具有口服活性的选择性 TGF-β 受体 I/II 型 抑制剂，K_i 分别为 38 nM 和 300 nM。 IC50 和目标：Ki：38 nM (TβRI)，300 nM (TβRII) 体外 LY2109761 显着抑制 L3.6pl/GLT 软琼脂菌落在剂量依赖性方式，在 2 μM 时约有 33% 的抑制，在 20 μM 时约有 73% 的抑制。用 LY2109761 (5 μM) 靶向 TβRI/II 激酶活性几乎完全抑制 L3.6pl/GLT 细胞的基础迁移和 TGF-β1 刺激的迁移^[1]。 LY2109761 诱导 Smad-2 磷酸化的剂量依赖性降低。 LY2109761 抑制 Smad-2 的 HLE 内源性磷酸化。 LY2109761 通过 3 维结构阻断不同 ECM 蛋白的迁移以及 HLE 和 HLF 的侵入。 LY2109761 在 24 小时后增加 E-钙粘蛋白 mRNA 表达，在 48 小时后增加蛋白质水平^[2]。 LY2109761 预处理降低了辐射后 U87MG 和 T98 细胞培养物的克隆形成存活率，导致辐射敏感性增加，DEF0.1 分别为 1.30 和 1.37^[3]。体内 LY2109761 (50 mg/kg, po) 大大减小肿瘤体积并将小鼠的中位生存期延长至 45.0 天。用 LY2109761 处理的小鼠发生的转移性病灶明显减少，并且在其中一些小鼠中，如 GFP 信号所示，在腹部没有转移性病灶^[1]。 LY2109761 在 BALB/c 裸鼠 U87MG 皮下异种移植肿瘤模型中增强辐射诱导的肿瘤生长延迟。 LY2109761 提高原位 CSLC 胶质母细胞瘤模型的存活率并增强辐射的抗肿瘤活性^[2]。

体外：LY2109761 以剂量依赖性方式显着抑制 L3.6pl/GLT 软琼脂菌落的生长，在 2 μM 时抑制约 33%，在 20 μM 时抑制约 73%。用 LY2109761 (5 μM) 靶向 TβRI/II 激酶活性几乎完全抑制 L3.6pl/GLT 细胞的基础迁移和 TGF-β1 刺激的迁移^[1]。 LY2109761 诱导 Smad-2 磷酸化的剂量依赖性降低。 LY2109761 抑制 Smad-2 的 HLE 内源性磷酸化。 LY2109761 通过 3 维结构阻断不同 ECM 蛋白的迁移以及 HLE 和 HLF 的侵入。 LY2109761 在 24 小时后增加 E-钙粘蛋白 mRNA 表达，在 48 小时后增加蛋白质水平^[2]。 LY2109761 预处理降低了辐射后 U87MG 和 T98 细胞培养物的克隆形成存活率，导致辐射敏感性增加，DEF0.1 分别为 1.30 和 1.37^[3]。

体内：LY2109761 (50 mg/kg, po) 大大减小肿瘤体积并将小鼠的中位生存期延长至 45.0 天。用 LY2109761 处理的小鼠发生的转移性病灶明显减少，并且在其中一些小鼠中，如 GFP 信号所示，在腹部没有转移性病灶^[1]。 LY2109761 在 BALB/c 裸鼠 U87MG 皮下异种移植肿瘤模型中增强辐射诱导的肿瘤生长延迟。 LY2109761 提高原位 CSLC 胶质母细胞瘤模型的存活率并增强辐射的抗肿瘤活性^[2]。

细胞试验：L3.6pl/GLT 细胞用冷 PBS 洗涤两次，并在 4°C 下裂解至 RIPA 缓冲液（50 mM Tris HCl [pH 8]、150 mM NaCl、1% NP-40、0.5% 脱氧胆酸钠和 0.1% SDS ）。使用电动匀浆器将肿瘤和肝脏标本匀浆到 RIPA 缓冲液中，然后在 4°C 下持续搅拌两小时。通过离心澄清裂解物。每个裂解物（20 g 蛋白质）均通过 8% SDS-PAGE 分离，并用针对总 ERK1/2、TβRI 和 TβRII 的多克隆兔抗体或针对磷酸化 Smad2、总 Smad2、磷酸化 ERK1/2 和磷酸化 ERK1/2 的单克隆小鼠抗体进行探测。磷酸化和总 JNK。根据制造商的说明，使用 Lumi-Light 蛋白质印迹底物对免疫反应蛋白进行可视化。使用 ImageQuant 软件计算磷酸化 Smad2/Smad2 带密度比。

动物体内实验:将五十只小鼠随机分为五组（每组n = 5只小鼠）以接受口服载体50μL LY2109761或50mg/kg LY2109761，每天两次口服。第0天，用1.5％异氟烷-空气混合物麻醉小鼠，在左腹部切开一个小切口，然后小心地将脾脏取出。将L3.6pl/GLT或C5LM2/GLT细胞（1.0×105个细胞/50μL HBSS）在LY2109761（5μM）或DMSO存在下培养，从第-5天到第0天，用30个接种物接种到脾脏中。 - 量规针。脾脏明显变白是成功接种的标准。 10分钟后，使用高温烧灼去除脾脏，以避免脾脏中胰腺肿瘤细胞的异位生长可能成为血源性肝转移细胞的混杂来源。用伤口夹将腹壁封闭在一层中。对于接种未处理细胞的一组未处理小鼠，继续每天两次口服50mg/kg LY2109761处理（接种后每周第1-5天）。

研究领域：TGF-beta/Smad | Autophagy

作用靶点：TGF-β Receptor | Autophagy

参考文献：
[1]. Melisi D, et al. LY2109761, a novel transforming growth factor beta receptor type I ａnd type II dual inhibitor, as a therapeutic approach to suppressing pancreatic cancer metastasis. Mol Cancer Ther, 2008, 7(4), 829-840.
[2]. Fransvea E, et al. Blocking transforming growth factor-beta up-regulates E-cadherin ａnd reduces migration ａnd invasion of hepatocellular carcinoma cells. Hepatology, 2008, 47(5), 1557-1566.
[3]. Zhang M, et al. Blockade of TGF-β signaling by the TGFβR-I kinase inhibitor LY2109761 enhances radiation response ａnd prolongs survival in glioblastoma. Cancer Res, 2011, 71(23), 7155-7167.