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Selexipag | 塞乐西帕

MCE 国际站：Selexipag

中文名：塞乐西帕

CAS：475086-01-2

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Selexipag (NS-304) 是一种口服有效的前列环素 (PGI₂) 受体（IP 受体）激动剂。 IC50 和靶标：前列环素受体^[1]体外 Selexipag (NS-304) 是一种可口服的长效 IP 受体激动剂前药及其活性形式 MRE-269 对 IP 受体具有高度选择性。 Selexipag (NS-304) 以浓度依赖性方式抑制 [³H]Iloprost 与人和大鼠 IP 受体的结合。人 IP 受体的 K_i 为 260 nM，大鼠 IP 受体的 K_i 为 2100 nM。通过用 EC₅₀ 为 177nM 的 Selexipag (NS-304) 处理，hIP-CHO 细胞中的细胞内 cAMP 水平以浓度依赖性方式增加。 Selexipag (NS-304) 也抑制人和猴子的血小板聚集，IC₅₀ 值分别为 5.5 和 3.4 μM，但它对狗没有抑制作用 (IC₅₀ >100 μM)^[1]。 体内：口服 NS-304 后 MRE-269 的 C_max 在大鼠中为 1.1 μg/mL，在大鼠中为 9.0 μg/mL在狗中。 Selexipag (NS-304) 以 1 或 3 mg/kg 增加麻醉大鼠的 FSBF，在十二指肠内给药后以剂量依赖的方式增加 FSBF 超过 4 小时。特别是，3 mg/kg 的 Selexipag (NS-304) 会导致 FSBF 持续增加，并且在给药后 1 小时 FSBF 最大增加 93%^[1]。

体外：Selexipag (NS-304) 是一种口服长效 IP 受体激动剂前药，其活性形式 MRE-269 对 IP 受体具有高度选择性。 Selexipag (NS-304) 以浓度依赖性方式抑制 [³H]Iloprost 与人和大鼠 IP 受体的结合。人 IP 受体的 K_i 为 260 nM，大鼠 IP 受体的 K_i 为 2100 nM。通过用 EC₅₀ 为 177nM 的 Selexipag (NS-304) 处理，hIP-CHO 细胞中的细胞内 cAMP 水平以浓度依赖性方式增加。 Selexipag (NS-304) 也抑制人和猴子的血小板聚集，IC₅₀ 值分别为 5.5 和 3.4 μM，但它对狗没有抑制作用 (IC₅₀ >100 μM)^[1]。

体内：大鼠口服 NS-304 后 MRE-269 的 C_max 为 1.1 μg/mL，犬为 9.0 μg/mL。 Selexipag (NS-304) 以 1 或 3 mg/kg 增加麻醉大鼠的 FSBF，在十二指肠内给药后以剂量依赖的方式增加 FSBF 超过 4 小时。特别是，3 mg/kg 的 Selexipag (NS-304) 会导致 FSBF 持续增加，并且在给药后 1 小时 FSBF 最大增加 93%^[1]。

细胞试验：将表达人IP受体的CHO细胞（hIP-CHO细胞）以1×105个细胞/孔接种于24孔板中并培养48小时。用不含二价阳离子的 Dulbecco 磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞，在 37°C 的培养基中预孵育 1 小时，然后在 500 μM 3-异丁基存在下与含有每种药物的培养基在 37°C 下孵育 15 分钟-1-甲基黄嘌呤。除去介质，加入高氯酸溶液终止反应。细胞内 cAMP 水平通过酶联免疫吸附测定法测量
[1]。

动物体内实验:小鼠
[1] 使用雄性斯普拉格-道利大鼠、食蟹猴和雄性比格犬。 Selelexipag (NS-304) 按 10 mg/kg 口服给药于大鼠，按 3 mg/kg 口服给药于狗，在不同时间收集血样并离心以获得血浆。通过高效液相色谱-质谱法(LC/MS)测定每只动物口服Selexipag (NS-304)后的Selexipag (NS-304)和MRE-269的血浆浓度，并计算它们的药代动力学参数给大鼠口服Selexipag (NS-304)，剂量为3 mg/kg，每天两次，持续1、2、3或4周作为预处理。在预处理中最后一次给药后的第二天，用氨基甲酸乙酯麻醉大鼠，十二指肠内给予Selexipag (NS-304) 3 mg/kg
[1]后，用激光多普勒流量计测量FSBF。

研究领域：GPCR/G Protein

作用靶点：Prostaglandin Receptor

参考文献：
[1]. Kuwano K, et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-(methylsulfonyl)acetamide (NS-304), an orally available ａnd long-acting prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Sep;322(3):1181-8.
[2]. Mous DS, et al. Treatment of rat congenital diaphragmatic hernia with sildenafil ａnd NS-304, selexipag＇s active compound, at the pseudoglandular stage improves lung vasculature. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 May 10.