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CCG-203971

MCE 国际站：CCG-203971

CAS：1443437-74-8

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：CCG-203971 是第二代 Rho/MRTF/SRF 通路抑制剂。 CCG-203971 有效靶向 RhoA/C 激活的 SRE-荧光素酶 (IC₅₀ =6.4 μM)。 CCG-203971 抑制 PC-3 细胞迁移，IC₅₀ 为 4.2 μM。潜在的抗转移剂^[1]^[2]。 IC50 和目标：RhoA/MRTF-A^[1]体外： CCG-203971，第二代 Ras 同源基因家族成员A (RhoA)/心肌相关转录因子 A (MRTF-A)/血清反应因子 (SRF) 通路抑制剂，抑制基质硬度和转化生长因子 β 介导的纤维化，由蛋白质和基因表达决定依赖的方式。 CCG-203971 在 25 μM 浓度下显着抑制 TGF-β 诱导的 MKL1 表达^[2]。将人真皮成纤维细胞接种到 96 孔板上，并在 30 μM CCG-203971 或 DMSO 载体存在的情况下生长 3 天。通过水溶性四唑染料 WST-1 的酶促还原评估活细胞密度。硬皮病真皮成纤维细胞比正常细胞增殖更快，CCG-203971^[3] 可抑制这种增殖。体内 CCG-203971 在博来霉素皮肤损伤模型中进行了测试。博来霉素在 50 μL DMSO 中经腹膜内给药。初步研究表明，以这种方式给药的博来霉素在 100 mg/kg 每天两次时耐受性良好。与未接受博来霉素的 PBS+DMSO 组相比，皮内注射博来霉素 2 周以及 DMSO 对照 (50 μL ip) 导致显着的真皮增厚 (P<0.0001)。 CCG-203971 处理强烈且显着 (P<0.001) 抑制了该模型中博来霉素诱导的皮肤增厚。通过测量羟脯氨酸含量评估的皮肤胶原蛋白量显示出相似的结果。博来霉素注射剂促进胶原沉积（P<0.01），CCG-203971 能够阻断这种作用（P<0.05）^[3]。

体外：CCG-203971，第二代 Ras 同源基因家族，成员 A (RhoA)/心肌相关转录因子 A (MRTF-A)/血清反应因子 (SRF) 通路抑制剂，抑制基质硬度和转化生长因子 β 由蛋白质和基因表达以剂量依赖性方式确定的介导的纤维发生。 CCG-203971 在 25 μM 浓度下显着抑制 TGF-β 诱导的 MKL1 表达^[2]。将人真皮成纤维细胞接种到 96 孔板上，并在 30 μM CCG-203971 或 DMSO 载体存在的情况下生长 3 天。通过水溶性四唑染料 WST-1 的酶促还原评估活细胞密度。硬皮病真皮成纤维细胞比正常细胞增殖更快，CCG-203971^[3] 可抑制这种增殖。

体内：CCG-203971 在博来霉素皮肤损伤模型中进行了测试。博来霉素在 50 μL DMSO 中经腹膜内给药。初步研究表明，以这种方式给药的博来霉素在 100 mg/kg 每天两次时耐受性良好。与未接受博来霉素的 PBS+DMSO 组相比，皮内注射博来霉素 2 周以及 DMSO 对照 (50 μL ip) 导致显着的真皮增厚 (P<0.0001)。 CCG-203971 处理强烈且显着 (P<0.001) 抑制了该模型中博来霉素诱导的皮肤增厚。通过测量羟脯氨酸含量评估的皮肤胶原蛋白量显示出相似的结果。博来霉素注射剂促进胶原沉积（P<0.01），CCG-203971 能够阻断这种作用（P<0.05）^[3]。

细胞试验：将人真皮成纤维细胞 (2.0×104) 接种到 96 孔板中，并在含有 10% FBS 的 DMEM 中生长过夜。除去培养基并更换为含有 2% FBS 和 30 μM CCG-203971 或 0.1% DMSO 对照的 DMEM。 72 小时后，将 WST-1 染料添加到每个孔中，60 分钟后，使用 Wallac Victor2 读板器读取 490 nm 处的吸光度
[3]。

动物体内实验:小鼠
[3] 通过在磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 中局部皮内注射 100 μL 博莱霉素 (1 mg/mL) 来诱导 C57BL/6 小鼠（雌性，8 周龄）皮肤纤维化，每天持续 2 周。上背部的一个限定区域（~1 cm2）。皮内注射 100 μL PBS 作为对照。使用三组小鼠，总共21只小鼠。一组接受 PBS 注射，另外两组接受博莱霉素攻击。每天两次腹膜内施用 CCG-203971（100 mg/kg，溶于 50 μL DMSO），与博来霉素的第一次攻击一起开始，并持续 2 周。 DMSO 用作载体对照。三组动物为：（1）PBS/DMSO； (2)博莱霉素/DMSO； (3) 博莱霉素/CCG-203971。治疗后，通过颈椎脱位的方式人道处死动物，并收集组织
[3]。

研究领域：GPCR/G Protein | MAPK/ERK Pathway

作用靶点：Ras

参考文献：
[1]. Johnson LA, et al. Novel Rho/MRTF/SRF inhibitors block matrix-stiffness ａnd TGF-β-induced fibrogenesis in human colonic myofibroblasts. Inflamm Bowel Dis. 2014 Jan;20(1):154-65.
[2]. Haak AJ, et al. Targeting the myofibroblast genetic switch: inhibitors of myocardin-related transcription factor/serum response factor-regulated gene transcription prevent fibrosis in a murine model of skin injury. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Jun;349(3):480-6.
[3]. Bell JL, et al. Optimization of novel nipecotic bis(amide) inhibitors of the Rho/MKL1/SRF transcriptional pathway as potential anti-metastasis agents. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Jul 1;23(13):3826-32.