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Asciminib

MCE 国际站：Asciminib

CAS：1492952-76-7

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Asciminib (ABL001) 是一种有效的选择性变构 BCR-ABL1 抑制剂，可抑制生长的 Ba/F3 细胞，IC₅₀ 为 0.25 nM ^[1]。体外 Asciminib 与 ABL1 的肉豆蔻酰口袋结合并诱导无活性激酶构象的形成。 NMR 和生物物理学研究证实，asciminib 可有效结合（解离常数 = 0.5-0.8nM）并选择性地结合 ABL1 的肉豆蔻酰袋，并诱导无活性的 C 末端螺旋构象。 Asciminib 结合模拟肉豆蔻酸结合到 ABL1 N 末端的结构结果。与该结合位点一致，asciminib 表现出与 BCR-ABL 抑制剂 GNF-2 相同的非 ATP 竞争性生化动力学，但效力高出约 100 倍。 Asciminib 对包括 SRC 在内的 60 多种激酶缺乏活性，并且对 G 蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运蛋白同样无活性。在没有 IL-3 的情况下生长的 BCRABL1 转化的 Ba/F3 细胞中，asciminib 具有抗增殖作用，IC₅₀ 值为 0.25nM。在 CML 母细胞期细胞系 KCL-22 中，asciminib 在 1 小时后使用与抑制细胞增殖所需的浓度相关的浓度抑制 STAT5（Tyr694；pSTAT5）和 BCRABL1（Tyr245；pBCRABL1）的磷酸化。 Asciminib 对所有 BCRABL1 细胞系具有选择性活性（IC₅₀ 值为 120nM），无论是否存在 p210 或 p190 BCRABL1 亚型。^{[1]< /sup>。体内：Asciminib 正在 CML 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者中进行临床开发测试。对带有 KCL-22 异种移植物的小鼠施用 7.5、15 和 30 mg/kg 的单剂量 ABL001 会抑制 pSTAT5 (Tyr694)，pSTAT5 (Tyr694) 分别在给药后 10、12 和 16-20 小时恢复到基线。在植入 KCL-22 肿瘤的小鼠中，完全消退所需的 asciminib 最低剂量为 7.5 mg/kg，每天两次 (BID) 或 30 mg/kg，每天一次 (QD)，并且耐受剂量高达 250 mg /公斤出价。类似地，在源自患者的异种移植物中，使用 7.5 和 30 mg/kg asciminib 治疗会导致在给药期间维持的消退^[1]。}

体外：Asciminib 与 ABL1 的肉豆蔻酰口袋结合并诱导无活性激酶构象的形成。 NMR 和生物物理学研究证实，asciminib 可有效结合（解离常数 = 0.5-0.8nM）并选择性地结合 ABL1 的肉豆蔻酰袋，并诱导无活性的 C 末端螺旋构象。 Asciminib 结合模拟肉豆蔻酸结合到 ABL1 N 末端的结构结果。与该结合位点一致，asciminib 表现出与 BCR-ABL 抑制剂 GNF-2 相同的非 ATP 竞争性生化动力学，但效力高出约 100 倍。 Asciminib 对包括 SRC 在内的 60 多种激酶缺乏活性，并且对 G 蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运蛋白同样无活性。在没有 IL-3 的情况下生长的 BCRABL1 转化的 Ba/F3 细胞中，asciminib 具有抗增殖作用，IC₅₀ 值为 0.25nM。在 CML 母细胞期细胞系 KCL-22 中，asciminib 在 1 小时后使用与抑制细胞增殖所需的浓度相关的浓度抑制 STAT5（Tyr694；pSTAT5）和 BCRABL1（Tyr245；pBCRABL1）的磷酸化。 Asciminib 对所有 BCRABL1 细胞系具有选择性活性（IC₅₀ 值为 120nM），无论是否存在 p210 或 p190 BCRABL1 亚型。^{[1]< /sup>。}

体内：Asciminib 正在 CML 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者中进行临床开发测试。对带有 KCL-22 异种移植物的小鼠施用 7.5、15 和 30 mg/kg 的单剂量 ABL001 会抑制 pSTAT5 (Tyr694)，pSTAT5 (Tyr694) 分别在给药后 10、12 和 16-20 小时恢复到基线。在植入 KCL-22 肿瘤的小鼠中，完全消退所需的 asciminib 最低剂量为 7.5 mg/kg，每天两次 (BID) 或 30 mg/kg，每天一次 (QD)，并且耐受剂量高达 250 mg /公斤出价。类似地，在源自患者的异种移植物中，使用 7.5 和 30 mg/kg asciminib 治疗会导致在给药期间维持的消退^[1]。

细胞试验：Ba/F3 细胞用一定浓度的阿西米尼 (0-10000 nM) 处理 48 小时。使用 Britelite 荧光素酶检测测定法测量细胞增殖
[1]。

动物体内实验:小鼠：通过 FACS 监测给药后不同时间点采集的血液样本中每个活细胞的 CD45+ 细胞百分比，评估阿西米尼在三种患者来源的 ALL 全身异种移植模型（ALL-7015、AL-7119 和 AL-7155）中的疗效服用 7.5 mg/kg BID（第 2 组）或 30 mg/kg BID（第 3 组）阿西米尼 3 周
[1]。