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Ceritinib | 色瑞替尼

MCE 国际站：Ceritinib

中文名：色瑞替尼

CAS：1032900-25-6

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Ceritinib (LDK378) 是一种选择性、口服生物利用度和 ATP 竞争性 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，IC₅₀ 为 200 pM。 Ceritinib (LDK378) 还抑制 IGF-1R、InsR 和 STK22D，IC 为 ₅₀/ b> 值分别为 8、7 和 23 nM。 Ceritinib (LDK378) 显示出强大的抗肿瘤效力^[1]^[2]。 IC50 和目标：IC50：0.2 nM (ALK)、7 nM (InsR)、8 nM (IGF-1R)、23 nM (STK22D)、60 nM (FLT3)、260 nM (FGFR2)^{[1]< /sup>体外： Ceritinib (LDK378) 也抑制 RET (IC₅₀=400 nM)、FGFR3 (IC_{50< /sub>=430 nM), LCK (IC₅₀=560 nM), JAK2 (IC₅₀=610 nM), Aurora (IC₅₀ >=660 nM), LYN (₅₀=840 nM), EGFR (IC₅₀=900 nM), FGFR4 (IC₅₀= 950 纳米）^[1]。 Ceritinib (LDK378) 对 ALK 酶活性保持高效力，IC₅₀ 值为 200 pM，并且仅对一组 46 种激酶中的 IGF-1R、InsR 和 STK22D 具有强抑制作用，具有最低选择性为 70 倍。在转染各种激酶的 Ba/F3 细胞中，Ceritinib 抑制 ALK 活性，IC₅₀ 值为 40.7 nM，IC₅₀ 值 >100 nM 对抗所有其他测试的激酶. Ceritinib (LDK378) 在携带 NPM-ALK 融合基因的 Karpas 299 人非霍奇金 K_i 阳性大细胞淋巴瘤中显示出有效的抗增殖活性，IC₅₀ 值为 22.8 nM基因和 26 nM 在转染了 NPM-ALK 融合基因的 Ba/F3 细胞中。色瑞替尼对野生型 Ba/F3 细胞 (IC₅₀>2 μM) 和转染 Tel-InsR 基因的 Ba/F3 细胞 (IC₅₀=320) 也表现出良好的选择性nM)^[2]。体内：色瑞替尼 (LDK378) 在啮齿动物和非啮齿动物中具有出色的药代动力学特征，口服生物利用度 >50%。色瑞替尼在每日给药的 Karpas 299 大鼠异种移植模型中表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制并实现部分肿瘤消退，但能够在携带 EML4-ALK 融合基因的 H2228 NSCLC 大鼠异种移植模型中实现完全肿瘤消退。在这两种模型中，色瑞替尼 (LDK378) 在动物中的耐受性良好。色瑞替尼 (LDK378) 的 ADME 谱得到进一步评估，发现其在肝微粒体中具有相对良好的代谢稳定性、适度的 CYP3A4 抑制和一些 hERG 抑制，在 hERG 贴片中的 IC₅₀ 值为 46 μM夹实验，但在狗和猴子遥测研究中都没有 QTc 延长的证据^[2]。}}

体外：Ceritinib (LDK378) 还抑制 RET (IC₅₀=400 nM)、FGFR3 (IC₅₀=430 nM)、LCK (IC₅₀= 560 nM), JAK2 (IC₅₀=610 nM), Aurora (IC₅₀=660 nM), LYN (₅₀=840 nM) , EGFR (IC₅₀=900 nM), FGFR4 (IC₅₀=950 nM)^[1]。 Ceritinib (LDK378) 对 ALK 酶活性保持高效力，IC₅₀ 值为 200 pM，并且仅对一组 46 种激酶中的 IGF-1R、InsR 和 STK22D 具有强抑制作用，具有最低选择性为 70 倍。在转染各种激酶的 Ba/F3 细胞中，Ceritinib 抑制 ALK 活性，IC₅₀ 值为 40.7 nM，IC₅₀ 值 >100 nM 对抗所有其他测试的激酶. Ceritinib (LDK378) 在携带 NPM-ALK 融合基因的 Karpas 299 人非霍奇金 K_i 阳性大细胞淋巴瘤中显示出有效的抗增殖活性，IC₅₀ 值为 22.8 nM基因和 26 nM 在转染了 NPM-ALK 融合基因的 Ba/F3 细胞中。色瑞替尼对野生型 Ba/F3 细胞 (IC₅₀>2 μM) 和转染 Tel-InsR 基因的 Ba/F3 细胞 (IC₅₀=320) 也表现出良好的选择性nM)^[2]。

体内：色瑞替尼 (LDK378) 在啮齿动物和非啮齿动物中具有出色的药代动力学特征，口服生物利用度 >50%。色瑞替尼在每日给药的 Karpas 299 大鼠异种移植模型中表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制并实现部分肿瘤消退，但能够在携带 EML4-ALK 融合基因的 H2228 NSCLC 大鼠异种移植模型中实现完全肿瘤消退。在这两种模型中，色瑞替尼 (LDK378) 在动物中的耐受性良好。色瑞替尼 (LDK378) 的 ADME 谱得到进一步评估，发现其在肝微粒体中具有相对良好的代谢稳定性、适度的 CYP3A4 抑制和一些 hERG 抑制，在 hERG 贴片中的 IC₅₀ 值为 46 μM夹实验，但在狗和猴子遥测研究中都没有 QTc 延长的证据^[2]。

动物体内实验:在小鼠、大鼠、狗和食蟹猴中进行了体内 PK 研究。 Ceritinib (LDK378)（盐酸盐）以 5 mg/kg（n=3）通过尾静脉静脉内给予雄性 Balb/c 小鼠，并以 20 mg/kg 灌胃口服（n=3）。使用相同的制剂，将 Ceritinib (LDK378)（HCl 盐）通过尾静脉静脉注射给 Sprague-Dawley 大鼠（n=3），并通过管饲法口服 10 mg/kg（n=3））。给药后 24 小时内按预定时间连续采集血样。雄性小猎犬接受单次静脉注射 (n=2) 或口服 (n=3) 剂量的塞瑞替尼（磷酸盐），分别为 5 mg/kg 的静脉注射溶液和 20 mg/kg 的口服混悬液。雄性食蟹猴接受单次静脉内（n=2）或口服（n=3）剂量的塞瑞替尼（游离碱），分别为5mg/kg的静脉内溶液和60mg/kg的口服混悬液。给药后 144 小时内按预定时间采集血浆血样
[1]。

研究领域：Protein Tyrosine Kinase/RTK

作用靶点：Anaplastic lymphoma kinase (ALK) | Insulin Receptor | IGF-1R

参考文献：
[1]. Marsilje TH, et al. Synthesis, structure-activity relationships, ａnd in vivo efficacy of the novel potent ａnd selective anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor 5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine (LDK378) currently in phase 1 ａnd phase 2 clinical trials. J Med Chem. 2013 Jul 25;56(14):5675-90.
[2]. Chen J, et al. LDK378: a promising anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor. J Med Chem. 2013 Jul 25;56(14):5673-4.
[3]. Tucker ER, et al. Immunoassays for the quantification of ALK ａnd phosphorylated ALK support the evaluation of on-target ALK inhibitors in neuroblastoma. Mol Oncol. 2017 Aug;11(8):996-1006.
[4]. Rothschild SI. Ceritinib-a second-generation ALK inhibitor overcoming resistance in ALK-rearranged non-small celllung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2014 Dec;3(6):379-81.