2019年8月9日，中山大学附属第一医院的苏培强课题组在Genetics in Medicine杂志上发表了题为“A novel ZRS variant causes preaxial polydactyly type I by increased sonic hedgehog expression in the developing limb bud”的文章，首次报道了导致独立发生的PPDI的遗传突变：LMBR 1基因g.101779T>A，该突变导致PPDⅠ可能与HnRNP K介导的sonic hedgehog (SHH)表达增强有关。

PPD可以单独发生，也可以作为综合征的一部分伴随其他症状而出现。当它单独发生时，通常涉及单个基因的常染色体显性突变。7q36染色体上LMBR1基因第五个内含子中存在约800bp的极化活性区调控序列(ZRS)与大多数类型的PPD相关，表明ZRS突变可导致不同的PPD表型。这一高度保守的大约800bp的序列位于其目标基因sonic hedgehog (SHH)上游约1Mb的区域内，是SHH的增强子。ZRS通常控制位于肢芽后部边缘的极化活性区域（ZPA）中的SHH的表达，ZRS中的点突变和重复与前肢芽中SHH的异位表达有关，通常导致PPD表型。然而，在PPD的病理生理学中，特异性ZRS突变对SHH的异位表达产生影响的潜在机制仅被部分阐明。

苏培强课题组采用全基因组基因分型和序列分析，对一个大型的患有独立发生的PPD I的四代家族进行了研究，发现ZRS在446bp处的T/A点突变导致了PPD I。然而，在另外7例来自不同家庭的散发性PPD I患者的后续测序中，没有发现ZRS中的突变。一个可能的原因是，散发性PPD I可能是由其他遗传机制引起的。

图1. Sanger测序鉴定ZRS在446位点的T/A突变

接下来，研究人员在Caco-2细胞、293T细胞和基因敲入小鼠模型中进行了体外和体内功能研究。携带这种ZRS突变的基因敲入小鼠 表现出PPD I表型，伴随着SHH的异位和过度表达。体外功能研究表明HnRNPK与ZRS区域和SHH启动子结合，这种遗传突变增强了HnRNPK与ZRS靶区的结合潜能，促进了SHH的上调，可能与PPD I有关。

图2. 小鼠Lmbr1处的点变体(G.67973T>A)导致PPD I表型和发育肢芽中SHH的过表达

总之，该研究首次报道了导致PPD I的遗传突变。该点突变不仅改变HnRNPK在体外与ZRS靶点结合的亲和力，还增强了SHH在发育小鼠胚胎肢体中的异位前表达和异位后表达。确定其他的远距离顺式调控元件及其相关结合因子，以及来自非编码基因组区域的遗传信息，将加深我们对SHH时空表达异常如何导致多指的理解。

原文检索：

A novel ZRS variant causes preaxial polydactyly type I by increased sonic hedgehog expression in the developing limb bud.

DOI:https://doi.org/10.1038/s41436-019-0626-7.