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PK11007

MCE 国际站：PK11007

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-128784

CAS：874146-69⁻⁷

纯度：98.72%

存储条件：Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 2 years -20°C 1 year

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：PK11007 是具有抗癌活性的温和硫醇烷基化剂。PK11007 通过两个表面暴露的半胱氨酸的选择性烷基化来稳定 p53，而不影响其 DNA 结合活性。PK11007 通过增加活性氧 (ROS) 水平诱导突变的 p53 癌细胞死亡。

生物活性：PK11007 是一种温和的硫醇烷化剂，具有抗癌活性。 PK11007 通过选择性烷基化两个表面暴露的半胱氨酸来稳定 p53，而不影响其 DNA 结合活性。 PK11007 通过增加活性氧 (ROS) 水平诱导突变型 p53 癌细胞死亡^[1][2] . 体外： PK11007（0-120 µM；24 小时；四种 p53 野生型细胞系和四种 p53 突变细胞系）处理导致突变体细胞活力大幅降低p53 细胞系 MKN1 (V143A)、HUH⁻⁷ (Y220C)、NUGC-3 (Y220C) 和 SW480 (R273H/P309S)，浓度范围为 15 至 30 µM。 PK11007 主要诱导不依赖半胱天冬酶的细胞死亡^[1]。
PK11007（0-60 µM；3 小时或 6 小时；NUGC-4、NUGC-3、MKN1、HUH-6、和 HUH⁻⁷ 癌细胞）治疗在 NUGC-3 (p53-Y220C)、HUH⁻⁷ (p53-Y220C) 和MKN1 (p53-V143A) 细胞，表明转录活性部分恢复到不稳定的 p53 突变体。 PK11007 还增加了 HUH-6 和 NUGC-4 细胞中的 p53 活性，如 MDM2、PUMA 和 p21 蛋白水平的增加所示^[1]。
PK11007 (15-20 µM ；4.5 小时或 6 小时；MKN1、HUH⁻⁷、NUGC-3、HUH-6 细胞）处理增加了 6 小时处理后三种突变型 p53 细胞系中 p53 靶基因的转录。在处理 NUGC-3、MKN 和 HUH⁻⁷ 细胞以及后两者的 NOXA 后，PUMA 和 p21 mRNA 水平上调了 2 倍。 MKN1 和 NUGC-3 细胞中的 MDM2 水平减半^[1]。
PK11007 活力降低因谷胱甘肽耗尽而增强。为了测试 PK11007 是否也增加 ROS 水平，将 NUGC-3、NUGC-4、HUH-6、HUH⁻⁷ 和 MKN1 细胞与 PK11007 孵育 2 小时。 2 小时后，所有细胞系中的 ROS 水平均升高。然而，在突变型 p53 细胞 MKN1、HUH⁻⁷ 和 NUGC-3 中，ROS 在 60 µM PK11007 时的增加高于 NUGC-4 和 HUH-6 细胞，表明突变型 p53 细胞系的 PK11007 敏感性更高由更强的 ROS 诱导介导。 MKN1 细胞中基础和 PK11007 诱导的 ROS 水平至少比其他细胞系高两倍^[1]。
PK11007 抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡并改变参与细胞死亡的基因所有这些都与 PK11007 重新激活突变体 p53^[2] 的能力一致。

体外：PK11007（0-120 M；24 小时；四种 p53 野生型细胞系和四种 p53 突变型细胞系）处理导致突变型 p53 细胞系 MKN1（V143A）、HUH⁻⁷（Y220C）、NUGC-3（Y220C）和 SW480（R273H/P309S）在浓度范围为 15 至 30 M 时活力大幅降低。PK11007 主要诱导 caspase 非依赖性细胞死亡[1]。 PK11007（0-60 M；3 小时或 6 小时；NUGC-4、NUGC-3、MKN1、HUH-6 和 HUH⁻⁷ 癌细胞）治疗以浓度依赖性方式上调 NUGC-3（p53-Y220C）、HUH⁻⁷（p53-Y220C）和 MKN1（p53-V143A）细胞中 p53 靶基因 p21、MDM2 和 PUMA 的蛋白质水平，表明不稳定的 p53 突变体的转录活性部分恢复。PK11007 还增加了 HUH-6 和 NUGC-4 细胞中的 p53 活性，这由 MDM2、PUMA 和 p21 蛋白质水平的增加表明[1]。 PK11007（15-20 M；4.5 小时或 6 小时；MKN1、HUH⁻⁷、NUGC-3、HUH-6 细胞）处理 6 小时后，三种突变 p53 细胞系中 p53 靶基因的转录增加。处理 NUGC-3、MKN 和 HUH⁻⁷ 细胞后，PUMA 和 p21 mRNA 水平上调 2 倍，处理后两种细胞后 NOXA 水平上调 2 倍。MKN1 和 NUGC-3 细胞中的 MDM2 水平减半[1]。PK11007 活力降低因谷胱甘肽耗竭而加剧。为了测试 PK11007 是否也会增加 ROS 水平，将 NUGC-3、NUGC-4、HUH-6、HUH⁻⁷ 和 MKN1 细胞与 PK11007 一起孵育 2 小时。 2 小时后，所有细胞系中的 ROS 水平均升高。然而，在突变型 p53 细胞 MKN1、HUH⁻⁷ 和 NUGC-3 中，60 M PK11007 下的 ROS 增加高于 NUGC-4 和 HUH-6 细胞，这表明突变型 p53 细胞系对 PK11007 的敏感性更高，这是由更强的 ROS 诱导介导的。MKN1 细胞中的基础 ROS 水平和 PK11007 诱导的 ROS 水平至少比其他细胞系高出两倍[1]。PK11007 抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和改变与细胞死亡有关的基因都与 PK11007 重新激活突变型 p53 的能力一致[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

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参考文献：

[1]. Bauer MR, et al. 2-Sulfonylpyrimidines: Mild alkylating agents with anticancer activity toward p53-compromised cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Sep 6;113(36):E5271-80.
[2]. Synnott NC, et al. Mutant p53 as a therapeutic target for the treatment of triple-negative breast cancer: Preclinical investigation with the anti-p53 drug, PK11007. Cancer Lett. 2018 Feb 1;414:99-106