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PF-06282999

MCE 国际站：PF-06282999

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-19321

CAS：1435467-37-0

纯度：99.02%

存储条件：Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 2 years -20°C 1 year

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：PF-06282999 是一种有效的，选择性的髓过氧物酶 (myeloperoxidase) 抑制剂，用于心血管疾病的研究。

生物活性：PF-06282999 是一种有效的选择性髓过氧化物酶抑制剂，可用于治疗心血管疾病。 体外 PF-06282999（化合物 8）是一种有效的选择性髓过氧化物酶抑制剂。血浆中 PF-06282999 总浓度的估计 EC₅₀ 为 3.8 µM，这与人全血测定中获得的 IC₅₀ 值 1.9 µM^[2]。 体内 PF-06282999 在临床前物种和人类中与血浆蛋白适度结合。 PF-06282999 在小鼠、大鼠、狗、猴子和人类中的血液/血浆比率分别为 1.1、1.1、0.91、1.2 和 0.94，表明 PF-06282999 均匀分布在血浆和红细胞中^[1]。 PF-06282999 的体内药代动力学在小鼠、大鼠、狗和猴子中进行了更详细的检查，其中证明它在小鼠 (10.1 mL/min/kg)、狗 (3.39 mL/min/kg) 中具有低 CLp )、猴子 (10.3 mL/min/kg) 和大鼠中度 CLp (41.8 mL/min/kg)。四个物种的终末血浆消除半衰期 (t1/2) 范围为 0.75 至 3.3 小时。约 26-32% 的 PF-06282999 静脉注射剂量以未变化形式在大鼠、狗和猴子尿液中排泄，其中还显示其分布良好，稳态分布体积 (Vdss) 范围为 0.5-在小鼠、大鼠、狗和猴子中为 2.1 L/kg。口服给药后，PF-06282999 在小鼠、大鼠、狗和猴子体内吸收迅速 (Tmax=0.78-1.70 h) 且吸收良好，口服生物利用度值分别为 100%、86%、75% 和 76%^[2]。

体外：PF-06282999（化合物 8）是一种强效选择性髓过氧化物酶抑制剂。PF-06282999 在血浆中的总浓度估计 EC50 为 3.8 µM，与人类全血测定中获得的 IC50 值 1.9 µM 非常吻合[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：PF-06282999 在临床前物种和人类中与血浆蛋白的结合率适中。PF-06282999 在小鼠、大鼠、狗、猴子和人类中的血液/血浆比率分别为 1.1、1.1、0.91、1.2 和 0.94，表明 PF-06282999 均匀分布在血浆和红细胞中[1]。在小鼠、大鼠、狗和猴子中更详细地研究了 PF-06282999 的体内药代动力学，其中证明小鼠（10.1 mL/min/kg）、狗（3.39 mL/min/kg）、猴子（10.3 mL/min/kg）中的 CLp 较低，大鼠（41.8 mL/min/kg）中的 CLp 中等。四个物种的终末血浆消除半衰期（t1/2）范围为0.75至3.3小时。静脉注射PF-06282999剂量的约26-32%以原型药物从大鼠、狗和猴尿液中排泄，其中还显示其分布良好，小鼠、大鼠、狗和猴的稳态分布体积（Vdss）范围为0.5-2.1 L/kg。口服给药后，PF-06282999在小鼠、大鼠、狗和猴体内吸收迅速（Tmax=0.78-1.70小时）且良好，口服生物利用度分别为100%、86%、75%和76%[2]。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：为了确定候选硫尿嘧啶衍生物的体外和离体试验中提到的进展是否转化为体内对 MPO 的有效不可逆抑制，PF-06282999 还被推进到使用静脉内毒素 (LPS) 激发的食蟹猴体内药理学研究，这是一种经典的炎症白细胞活化模型，在包括人类在内的各种物种中都表现出相应的 MPO 活化。在这项随机交叉研究中，食蟹猴在静脉注射 LPS 1 小时后口服载体或 PF-06282999 (5、20 和 80 mg/kg)。在整个研究过程中采集血液样本，并制备肝素化血浆以测量 MPO 活性以及确定 8 种血浆浓度。使用抗 MPO 抗体包被的板捕获总 MPO，将血浆换成无药物的测定培养基后，使用 Amplex Red 的过氧化作用测量捕获的 MPO 的残留活性。采用混合效应 S 形模型研究 PF-06282999 血浆暴露量与给药后 2 小时和 LPS 给药后 3 小时的 MPO 捕获活性之间的关系，这与 MPO 活性的峰值相对应。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：将测试化合物与用细菌 LPS 刺激的人全血一起孵育 4 小时，然后在固定的抗 MPO 抗体包被板上捕获 MPO。清洗捕获的 MPO，并使用 Amplex Red 和 H2O2 测定残留的 MPO 活性。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

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参考文献：

[1]. Dong JQ, et al. Pharmacokinetics ａnd Disposition of the Thiouracil Derivative PF-06282999, an Orally Bioavailable, Irreversible Inactivator of Myeloperoxidase Enzyme, Across Animals ａnd Humans. Drug Metab Dispos. 2016 Feb;44(2):209-19.
[2]. Ruggeri RB, et al. Discovery of 2-(6-(5-Chloro-2-methoxyphenyl)-4-oxo-2-thioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)acetamide (PF-06282999): A Highly Selective Mechanism-Based Myeloperoxidase Inhibitor for the Treatment of Cardiovascular Diseases. J Med Chem. 20