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AZ14289671

MCE 国际站：AZ14289671

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-183682

CAS：3101563-22-5

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生物活性：AZ14289671 是一种口服有效的、可穿透血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，它特异性靶向携带 EGFR 20 号外显子插入突变 (EGFRExon20Ins) 的非小细胞肺癌 (NSCLC)，同时对野生型 EGFR 的影响较小，从而减少皮疹和腹泻等脱靶毒性。AZ14289671 可抑制下游 MAPK/ERK/AKT 通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活和迁移。AZ14289671 可用于 NSCLC 的研究[1]。

体外：AZ14289671 (1 μM) 表现出高度的激酶组选择性，仅有一小部分非 EGFR 家族激酶的抑制率超过 50%[1]。AZ14289671 (2 h) 可强效抑制 EGFRExon20Ins 细胞系中的 EGFR 磷酸化 (平均 IC50 = 17-41 nM)，且在 EGFRWT 细胞系中的活性显著降低 (平均 IC50 = 480-832 nM)，表现出较高的突变体选择性[1]。AZ14289671 (2 h) 可强效抑制 LXF2478ASV EGFRExon20Ins 细胞中的 ERK 磷酸化，平均 IC50 为 32 nM[1]。AZ14289671 (10-1000 nmol/L; 2 h, 6 h) 可在处理 2 h 和 6 h 后强效抑制 LXF2478ASV EGFRExon20Ins 细胞中的 MAPK 通路信号传导 (包括 ERK、AKT 和 S6 的磷酸化)[1]。AZ14289671 (30-1000 nM; 6 h) 可呈剂量依赖性抑制 LXF2478ASV EGFR 外显子 20 插入突变细胞中 MAPK 通路的基因表达[1]。AZ14289671 (2 h) 可强效抑制 EGFRExon20Ins/T790M、EGFRL858R、EGFRL858R/T790M 和 EGFREx19del 细胞系中的 EGFR 磷酸化 (平均 IC50 = 7-45 nM)，并分别以 75 nM 和 125 nM 的平均 IC50 值抑制 BT-474HER2WT 和 H2170HER2YVMA 细胞中的 HER2 磷酸化[1]。AZ14289671 (1 μM; 2 h) 具有较低的外排转运体底物倾向，在 MDCKII-MDR1-BCRP 细胞中的外排率为 1.5，在 MDCKI-MDR1 细胞中的外排率为 4.7[1]。

体内：AZ14289671 (6.25-50 mg/kg；口服；每日 2 次；连续 14 天) 可在 LXF2478ASV 异种移植小鼠模型中诱导剂量依赖性的肿瘤生长抑制[1]。AZ14289671 (6.25-50 mg/kg；口服；每日 2 次；连续 14 天) 在 H2073WT 异种移植小鼠模型中表现出显著更低的肿瘤生长抑制活性 (最高 TGI 为 62%) 和 EGFR 磷酸化抑制作用[1]。AZ14289671 (50 mg/kg；口服；每日 2 次；连续 16 天) 可在 A431WT 异种移植小鼠模型中诱导 86% 的 TGI[1]。AZ14289671 (6.25-50 mg/kg；口服；每日 2 次；持续 28 天) 可在 LU3075DNP 异种移植小鼠模型中诱导剂量依赖性肿瘤生长抑制[1]。AZ14289671 (25-50 mg/kg；口服；每日 2 次；持续 28 天) 可在 LU0387NPH 异种移植小鼠模型中诱导剂量依赖性肿瘤生长抑制[1]。AZ14289671 (2 μmol/kg/h；静脉注射；持续输注；4 小时) 可穿过健康大鼠的血脑屏障，其 Kpuu 为 0.17[1]。

IC50 & Target：EGFR exon 20 insertion

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参考文献：

[1]. Swaih AM, et al. AZ14289671 is a highly selective and blood-brain barrier penetrant irreversible TKI that targets EGFRExon20 insertions. Cell Rep Med. 2025;6(9):102305.