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Pacritinib

MCE 国际站：Pacritinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-16379

CAS：937272-79-2

Synonyms：SB1518

纯度：99.93%

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Pacritinib (SB1518) 是一种有效的野生型 JAK2 和 JAK2V617F 突变型抑制剂，IC50 分别为 23 nM 和 19 nM。Pacritinib 也抑制 FLT3 及其突变型 FLT3D835Y，IC50 分别为 22 nM 和 6 nM。

生物活性：Pacritinib (SB1518) 是野生型 JAK2 (IC₅₀=23 nM) 和 JAK2^V617F 的有效抑制剂。 b> 突变体 (IC₅₀=19 nM)。 Pacritinib 还抑制 FLT3 (IC₅₀=22 nM) 及其突变体 FLT3^D835Y (IC₅₀ =6纳米）。 IC50 和目标：IC50：6 nM (FLT3^D835Y)、22 nM (FLT3^wt)、19 nM (JAK2^V617F)、23 nM (JAK2^wt)^[1] 体外： 相对于 JAK2，Pacritinib (SB1518) 是两倍对 TYK2 的效力较低 (IC₅₀=50 nM)，对 JAK3 的效力较低 23 倍 (IC₅₀=520 nM)，对 JAK1 的效力较低 56 倍 (IC ₅₀=1280 纳米）。在三磷酸腺苷浓度相当于其米氏常数 (K_m) 的情况下，针对 100 nM Pacritinib 进行测试时，其余评估的激酶表现出 <30% 的抑制作用。 Pacritinib 抑制 MV4-11 和 MOLM-13 细胞（两者都是源自 FLT3 ITD 突变驱动的人急性髓性白血病的细胞系），IC₅₀ 分别为 47 和 67 nM。 Pacritinib 抑制 Karpas 1106P 和 Ba/F3-JAK2^V617F 细胞（它们是依赖于 JAK2 信号转导的细胞系），IC₅₀ 分别为 348 和 160 nM^{[ 1]}。携带 MV4-11 细胞的 FLT3-ITD 用不同浓度的 Pacritinib (SB1518) 处理 3 小时，并量化 pFLT3、pSTAT5 和 pERK1/2 水平。 Pacritinib 导致 pFLT3、pSTAT5、pERK1/2 和 pAkt 剂量依赖性降低，IC₅₀ 分别为 80、40、33 和 29 nM。与 MV4-11 中的 FLT3-ITD 相比，RS4;11 中 FLT3-wt 自身磷酸化的 IC₅₀ 高四倍（IC₅₀=600 nM）和 MOLM-13 细胞。然而，在低得多的 Pacritinib 浓度下检测到 STAT5 抑制 (IC₅₀=8 nM)^[2]。 体内：为了评估 Ba/F3-JAK2^V617F 植入模型的疗效，小鼠接受 Pacritinib (SB1518) 治疗，剂量为50 或 150 mg/kg poqd，连续 13 天，细胞接种后 4 天开始给药。在研究结束时，载体对照小鼠表现出脾肿大和肝肿大（分别为 7 倍和 1.3 倍），让人想起在有症状的骨髓纤维化患者中发现的症状。 SB1518 以 150 mg/kg poqd 治疗显着改善所有这些症状，60% (±9%) 的脾脏重量正常化和 92% (±5%) 的肝脏重量正常化，并且耐受性良好，没有显着的体重减轻或任何血液学毒性，包括血小板减少症和贫血^[1]。在大鼠中，Pacritinib (SB1518) 表现出适度快速吸收（t_max=4 h），峰值浓度为 114 ng/mL，AUC 为 599 ng?h/mL，末端半-单次口服剂量为 10 mg/kg 后寿命约为 6 小时。在狗中，Pacritinib (SB1518) 被迅速吸收 (t_max=2.0 h)，峰浓度为 ~12 ng/mL，AUC 为 53 ng?h/mL，终末半-单次口服剂量 3 mg/kg 后寿命为 3.4 小时^[3]。

体外：相对于JAK2，Pacritinib (SB1518)对TYK2的效力低2倍（IC50=50 nM），对JAK3的效力低23倍（IC50=520 nM），对JAK1的效力低56倍（IC50=1280 nM）。其余评估的激酶显示m）。Pacritinib抑制MV4-11和MOLM-13细胞（两者都是源自FLT3 ITD突变驱动的人类急性髓系白血病的细胞系），IC50分别为47和67 nM。Pacritinib抑制Karpas 1106P和Ba / F3-JAK2V617F细胞（它们是依赖JAK2信号传导的细胞系），IC50分别为348和160 nM [1]。含有 FLT3-ITD 的 MV4-11 细胞用不同浓度的 Pacritinib (SB1518) 处理 3 小时，然后量化 pFLT3、pSTAT5 和 pERK1/2 水平。Pacritinib 导致 pFLT3、pSTAT5、pERK1/2 和 pAkt 呈剂量依赖性下降，IC50 分别为 80、40、33 和 29 nM。与 MV4-11 和 MOLM-13 细胞中的 FLT3-ITD 相比，RS4;11 中 FLT3-wt 自身磷酸化的 IC50 高出四倍（IC50=600 nM）。然而，在 Pacritinib 的低浓度下检测到 STAT5 抑制（IC50=8 nM）[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：为了评估 Ba/F3-JAK2V617F 植入模型中的疗效，小鼠接受 Pacritinib (SB1518) 治疗，剂量为 50 或 150 mg/kg，连续 13 天，给药时间从细胞接种后 4 天开始。研究结束时，对照小鼠出现脾肿大和肝肿大（分别增大约 7 倍和 1.3 倍），类似于有症状的骨髓纤维化患者的症状。SB1518 治疗（150 mg/kg，连续 1 天）可显著改善所有这些症状，脾脏重量恢复正常 60% (±9%)，肝脏重量恢复正常 92% (±5%)，耐受性良好，没有明显的体重减轻或任何血液学毒性，包括血小板减少和贫血[1]。大鼠单次口服 10 mg/kg 后，Pacritinib (SB1518) 吸收较快 (tmax=4 h)，峰浓度为 114 ng/mL，AUC 为 599 ng•h/mL，终末半衰期~6 h。狗单次口服 3 mg/kg 后，Pacritinib (SB1518) 吸收较快 (tmax=2.0 h)，峰浓度为 ~12 ng/mL，AUC 为 53 ng•h/mL，终末半衰期为 3.4 h[3]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

动物实验：小鼠[1] 选用12周龄雌性无胸腺BALB/c裸鼠（BALB/cOlaHsd-Foxn1nu）；选用9-10周龄雌性SCID Beige小鼠（CB17.Cg-PrkdcscidLystbg/Crl）。SET-2白血病模型：在重度联合免疫缺陷Beige小鼠右侧皮下注射5×106个肿瘤细胞，用50μL无血清培养基重悬细胞，与Matrigel按1:1混合，共注射100μL。用卡尺测量肿瘤体积，31天后当肿瘤平均体积达到280mm3（肿瘤体积（mm3）=（w2×l）/2）时开始药物治疗。这项研究每组使用 12 只小鼠，并在给药第 18 天的 3 小时后杀死动物。计算肿瘤生长抑制率。为了进行功效研究，小鼠通过口服管饲法（10 mL/kg 体重）接受 50 至 150 mg/kg SB1518 的治疗。大鼠和狗[3] 本研究使用雄性 Wistar 大鼠（6-8 周龄，体重 270 至 325 克）和雄性比格犬（6 至 7 个月龄，体重 9-11 公斤）。狗和大鼠的口服剂量分别为 3 和 10 mg/kg。通过管饲法将剂量以悬浮液（0.5％甲基纤维素和 0.1％吐温 80）的形式给予大鼠，以明胶胶囊的形式给予狗。口服给药后，在不同时间点（0 至 24 小时）采集连续血液样本（狗的颈静脉和大鼠的上腔静脉），放入含有 K3EDTA 作为抗凝剂的试管中，离心后分离血浆并储存在 -70°C 下直至分析。血浆样本通过 LC/MS/MS 进行处理和分析。使用 WinNonlin 通过非房室方法估计药代动力学参数。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：使用 SET-2 和 Karpas 1106P 细胞以及 Ba/F3-JAK2V617F-GFP-Luc 细胞。对于 96 孔板中的增殖测定，细胞以 30-50% 汇合度接种，第二天用浓度高达 10 μM 的化合物（例如 Pacritinib）（重复三次）处理 48 小时。使用 CellTiter-Glo 测定监测细胞活力。使用 XL-fit 软件[1] 绘制剂量反应曲线以确定化合物的 IC50 值。MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：所有测定均在 384 孔白色微量滴定板中进行。化合物（例如 Pacritinib）从 10 µM 开始，分 8 步进行 4 倍连续稀释。反应混合物由 25 µL 测定缓冲液（50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2、5 mM MnCl2、1 mM DTT、0.1 mM Na3VO4、5 mM β-甘油磷酸盐）组成。对于 FLT3 测定，反应含有 2.0 µg/mL FLT3 酶、5 µM 聚（Glu,Tyr）底物和 4 µM ATP。对于 JAK1 测定，反应含有 2.5 µg/mL JAK1 酶、10 µM 聚（Glu,Ala,Tyr）底物和 1.0 µM ATP。对于JAK2检测，反应含有0.35 µg/mL JAK2酶、10 µM聚（Glu,Ala,Tyr）底物和0.15 µM ATP。对于JAK3检测，反应含有3.5 µg/mL JAK3酶、10 µM聚（Glu,Ala,Tyr）底物和6.0 µM ATP。对于TYK2检测，反应含有2.5 µg/mL TYK2酶、10 µM聚（Glu,Ala,Tyr）底物和0.15 µM ATP。反应在室温下孵育2小时，然后加入13 µL PKLight检测试剂。孵育10分钟后，在多标记板读数器上读取发光信号[1]。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：JAK2V617F 19 nM (IC50) JAK2wt 23 nM (IC50) Tyk2 50 nM (IC50) JAK3 520 nM (IC50) JAK1 1280 nM (IC50) FLT3D835Y 6 nM (IC50) FLT3wt 22 nM (IC50)

热销产品：DBCO-PEG5-NHS ester | Calcitonin (salmon) | GSK591 | Lycopene | Nirogacestat | JAK2 JH2 Tracer | Poloxamer 407 | Artemisinin | 3-Bromopyruvic acid | Infigratinib

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参考文献：

[1]. Hart S, et al. SB1518, a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies. Leukemia. 2011 Nov;25(11):1751-9.
[2]. Hart S, et al. Pacritinib (SB1518), a JAK2/FLT3 inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2011 Nov;1(11):e44.
[3]. William AD, et al. Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene (SB1518), a potent Janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3 (JA