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Laduviglusib trihydrochloride

MCE 国际站：Laduviglusib trihydrochloride

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-10182B

CAS：1782235-14-6

Synonyms：CHIR-99021 trihydrochloride; CT99021 trihydrochloride

纯度：99.35%

存储条件：4°C，密封保存，远离潮湿 *溶剂中：-80°C，6个月；-20°C，1个月（密封保存，远离潮湿）

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Laduviglusib (CHIR-99021) trihydrochloride 是一种有效的选择性 GSK-3α/β 抑制剂，IC50 为 10 nM 和 6.7 nM。CHIR-99021 trihydrochloride 对 GSK-3 的选择性比 CDC2，ERK2 和其他蛋白激酶高 500 倍以上。Laduviglusib trihydrochloride 还是一种有效的 Wnt/β-catenin 信号通路激活剂。Laduviglusib trihydrochloride 可增强小鼠和人类胚胎干细胞的自我更新。Laduviglusib trihydrochloride 能诱导细胞自噬 (autophagy)。

生物活性：Laduviglusib (CHIR-99021) trihydrochloride 是一种有效的选择性 GSK-3α/β 抑制剂，IC₅₀ 分别为 10 nM 和 6.7 nM。 Laduviglusib trihydrochloride 对 GSK-3 的选择性超过 CDC2、ERK2 和其他蛋白激酶的 500 倍以上。 Laduviglusib trihydrochloride 也是一种有效的 Wnt/β-catenin 信号通路激活剂。 Laduviglusib trihydrochloride 增强小鼠和人类胚胎干细胞的自我更新。 Laduviglusib trihydrochloride 诱导自噬^[1][2][3]。 IC50 和目标：IC50：10 nM/6.7 nM (GSK-3α/β)^[1] 体外： Laduviglusib trihydrochloride 抑制人 GSK -3β，K_i 值为 9.8 nM^[1]。 Laduviglusib trihydrochloride 是一种有机小分子，通过竞争 ATP 结合位点来抑制 GSK3α 和 GSK3β。体外激酶测定表明 Laduviglusib trihydrochloride 特异性抑制 GSK3β (IC₅₀=~5 nM) 和 GSK3α ( IC₅₀=~10 nM)，对其他激酶^[4]几乎没有影响。在 Laduviglusib trihydrochloride 存在的情况下，ES-D3 细胞的活力在 2.5 μM 时降低 24.7%，在 5 μM 时降低 56.3%，在 7.5 μM 时降低 61.9%，在 10 μM Laduviglusib trihydrochloride 时降低 69.2%，IC_{50< /sub> 为 4.9 μM^[2]。 体内在 ZDF 大鼠中，单次口服剂量的 Laduviglusib（16 毫克/千克或 48 毫克/千克）三盐酸盐可迅速降低血浆葡萄糖，最大降幅接近给药后 3-4 小时 150 mg/dl^[1]。 Laduviglusib (2 mg/kg) trihydrochloride 在照射前 4 小时给予一次，显着提高 14.5 Gy 腹部照射 (ABI) 后的存活率。 Laduviglusib trihydrochloride 处理显着阻断隐窝凋亡和 p-H2AX⁺ 细胞的积累，并改善隐窝再生和绒毛高度。 Laduviglusib trihydrochloride 处理通过阻断细胞凋亡增加 Lgr5⁺ 细胞存活，并在 4 h^[5] 时有效地阻止 Olfm4、Lgr5 和 CD44 的减少。}

体外：Laduviglusib 三盐酸盐抑制人类 GSK-3β，Ki 值为 9.8 nM[1]。Laduviglusib 三盐酸盐是一种小有机分子，通过竞争 ATP 结合位点来抑制 GSK3α 和 GSK3β。体外激酶试验表明，Laduviglusib 三盐酸盐特异性抑制 GSK3β（IC50=~5 nM）和 GSK3α（IC50=~10 nM），对其他激酶影响不大[4]。在 Laduviglusib 三盐酸盐存在下，ES-D3 细胞的活力在 2.5 μM 时降低 24.7%，在 5 μM 时降低 56.3%，在 7.5 μM 时降低 61.9%，在 10 μM 时降低 69.2%。Laduviglusib 三盐酸盐的 IC50 为 4.9 μM[2]。 MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：在ZDF大鼠中，单次口服Laduviglusib（16mg/kg或48mg/kg）三盐酸盐可迅速降低血糖，给药后3-4小时最大降低幅度接近150mg/dl[1]。在照射前4小时给予一次Laduviglusib（2mg/kg）三盐酸盐，可显著提高14.5Gy腹部照射（ABI）后的存活率。Laduviglusib三盐酸盐治疗可显著抑制隐窝凋亡和p-H2AX+细胞积聚，改善隐窝再生和绒毛高度。Laduviglusib三盐酸盐治疗通过抑制细胞凋亡来增加Lgr5+细胞存活率，并有效防止Olfm4、Lgr5和CD44早在4小时内的降低[5]。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：大鼠[1] 雄性 Sprague Dawley 大鼠的原代肝细胞，重 6 个细胞，置于 1 mL DMEM/F12 培养基中，加入 0.2% BSA 和 CHIR-99021（口服剂量为 16 或 48 mg/kg）或对照组，在 12 孔板中，在低速振荡器上于 37°C 富含 CO2 的环境中孵育 30 分钟，通过离心收集，并在缓冲液 A 加 0.01% NP40 中冻融裂解；再次进行 GS 测定。小鼠[4] 使用 6-10 周龄小鼠。对 C57BL/6 背景 (F10) 和 Lgr5-EGFP (Lgr5-EGFP-IRES-creERT2) 小鼠上的 PUMA+/+ 和 PUMA-/- 同窝仔进行全身照射 (TBI) 或腹部照射 (ABI)。小鼠在照射前 4 小时腹膜内 (ip) 注射 2 mg/kg CHIR99021 或在照射前 28 小时和 4 小时腹膜内 (ip) 注射 1 mg/kg SB415286。处死小鼠以收集小肠进行组织学分析和蛋白质印迹。所有小鼠在处死前腹膜内注射 100 mg/kg BrdU。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：使用 MTT 法测定小鼠 ES 细胞暴露于不同浓度的 GSK3 抑制剂三天后的活力。MTT 活性的降低是一种可靠的基于代谢的细胞活力量化测试；这种降低与细胞活力的丧失相关。将 2,000 个细胞接种在含有 LIF 的 ES 细胞培养基中，接种在明胶包被的 96 孔板上过夜。第二天将培养基换成不含 LIF 且血清含量较低的培养基，并添加 0.1-1 μM BIO 或 1-10 μM SB-216763、CHIR-99021 或 CHIR-98014。以不含 GSK3 抑制剂或 DMSO 的基础培养基作为对照。所有测试条件均重复分析三次[3]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：GSK-3β 6.7 nM (IC50) GSK-3α 10 nM (IC50) cdc2 8800 nM (IC50)

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参考文献：

[1]. Ring DB, et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo. Diabetes. 2003 Mar;52(3):588-95.
[2]. Bennett CN, et al. Regulation of Wnt signaling during adipogenesis. J Biol Chem. 2002 Aug 23;277(34):30998-1004.
[3]. Naujok O, et al. Cytotoxicity and activation of the Wnt/beta-catenin pathway in mouse embryonic stem cells treated with four GSK3 inhibitors.BMC Res Notes. 2014 Apr 29;7:273.
[4]. Wang X, et al. Pharmacologically blocking p53-dependent apoptosis protects intestinal stem cells and mice from radiation. Sci Rep. 2015 Apr 10;5:8566.
[5]. Ye S, et al. Pleiotropy of glycogen synthase kinase-3 inhibition by CHIR99021 promotes self-renewal of embryonic stem cells from refractory mouse strains. PLoS One. 2012;7(4):e35892.