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CID-078

MCE 国际站：CID-078

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-183118

CAS：3064485-16-8

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生物活性：CID-078 是一种口服有效的环状细胞周期蛋白 A 和细胞周期蛋白 B 抑制剂。CID-078 与细胞周期蛋白的疏水区域结合，破坏细胞周期蛋白 A-CDK2 与 E2F1 以及细胞周期蛋白 B-CDK1 与 Myt1 的相互作用，并选择性地靶向 RxL 结合基序，从而阻断复合物与底物的相互作用。CID-078 可诱导 DNA 损伤、G2/M 期细胞周期阻滞、细胞凋亡、有丝分裂灾难、纺锤体组装检查点激活以及新生细胞周期蛋白 B-CDK2 复合物的形成，从而导致 E2F 驱动的癌细胞发生合成致死。CID-078 可用于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、晚期实体瘤、管腔型 HR+/HER2- 乳腺癌、RB1 改变的实体瘤和神经母细胞瘤的研究[1][2][3][4]。

体外：CID-078 可诱导 46 个小细胞肺癌 (SCLC) 和 104 个非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系产生抗增殖作用，在具有高 E2F 和 G2M 标志通路评分和/或细胞周期蛋白 B1 及分离酶表达水平升高的细胞中，其活性表现增强[1]。CID-078 (4-8 days) 可抑制多种实体肿瘤细胞系的增殖，在 RB1 基因异常的细胞系中具有显著更强的效力 (更低的 GI50 值)，且在小细胞肺癌 (SCLC)、三阴性乳腺癌 (TNBC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系中，其敏感性升高与 E2F 靶标高表达及 G2/M 检查点通路评分高相关[3]。CID-078 结合细胞周期蛋白-CDK 复合物的疏水补丁/RxL 结合位点，抑制 E2F1-细胞周期蛋白 A-CDK2 和 MYT1-细胞周期蛋白 B-CDK1 的相互作用，并在 E2F1 高表达的肿瘤细胞中诱导复制应激、DNA 损伤和有丝分裂灾难[3]。CID-078 (72 h) 可抑制已建立的神经母细胞瘤细胞系的生长，其 GI50 值范围为 0.001 μM (SKNSH) 至 10 μM (SY5Y WT、GIMEN、TR14、SKNAS)[4]。CID-078 (孵育 72 h) 可使 CDKN2A 失活的 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞致敏，与野生型 SH-SY5Y 细胞中>10 μM 的数值相比，其 GI50 值在 C7.3 克隆中为 55 nM，在 C8.10 克隆中为 6 nM[4]。CID-078 (给药 120 小时) 可抑制患者来源神经母细胞瘤类器官模型的生长，其 GI50 值范围为 0.01 μM 至 1 μM[4]。CID-078 (100 nM; 24 h) 可诱导神经母细胞瘤细胞系发生 G2/M 期细胞周期阻滞，与 DMSO 对照组相比，其 G2/M 期细胞群的百分比增幅范围为 52% (SY5Y C7.3) 至 632% (SKNSH)[4]。CID-078 (0-200 nM; 24 h) 在神经母细胞瘤细胞系和 hTERT-RPE1 健康对照细胞中可诱导纺锤体组装检查点激活 (磷酸化 BUBR1)、DNA 损伤 (磷酸化 γH2AX) 以及 G2/M 期标志物表达 (磷酸化 FoxM1)[4]。

体内：CID-078 (100 mg/kg；口服；每日 2 次) 在 TNBC RB1 突变型 PDX 模型和经 CDK4/6 抑制剂治疗后的管腔型 HR+/HER2- PDX 模型中表现出强效的单药活性[3]。

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参考文献：

[1]. B. Levin, et al. EP.03F.03 Orally Bioavailable Cyclin A/B Rxl Macrocycle has Antitumor Effect in SCLC & NSCLC Cell Line Derived (CDX) & Patient Derived Xenograft (PDX) Models. S455October 2024.[2]. Afshin Dowlati, et al. Abstract CT023: Early clinical activity from the phase 1 evaluation of CID-078, a novel Cyclin A/B-RxL inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Cancer Res (2026) 86 (8_Supplement): CT023.[3]. Nehal J. Lakhani, et al. A Phase 1 study to evaluate the safety, pharmacokinetics, andefficacy of the first-in-class Cyclin A/B RxL inhibitor CID-078, anorally bioavailable, cell-permeable macrocycle.[4]. Dylan M.M. Jongerius, et al. CID-078, an orally bioavailable cyclin A/B-RxL inhibitor elicits anti-tumor activity in neuroblastoma models.