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Bimiralisib

MCE 国际站：Bimiralisib

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-12868

CAS：1225037-39-7

Synonyms：PQR309

纯度：0.998

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Bimiralisib (PQR309) 是一种有效的，可渗透脑的，PI3K/mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ 和 mTOR，IC50 分别为 33 nM，451 nM，661 nM，708 nM 和 89 nM。Bimiralisib 是 mTORC1 和 mTORC2 抑制剂。

体外：Bimiralisib 是一种高选择性泛 PI3K 抑制剂，均衡靶向 mTOR 激酶。Bimiralisib 还抑制 PI3Kα-H1047R)、PI3Kα-E542K 和 PI3Kα-E545K，IC50 分别为 36 nM、63 nM 和 136 nM[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：口服给药在脑和血浆样本中产生相似的 Bimiralisib 浓度，表明 Bimiralisib 很容易通过血脑屏障。在小鼠中，口服和静脉给药途径均显示肿瘤细胞系中 PQR309 在 50 小时内迅速降至 200 ng/mL (~0.5 μM) 以下。在雌性大鼠中，单次口服剂量 (10 mg/kg) 达到的 Cmax 药物水平与单次静脉注射 (5 mg/kg) 相似。5-8 小时的半衰期和约 14 000 hng/mL 的 AUC0.25-12 使 PQR309 具有出色的口服生物利用度 (>50%)。口服给药 24 小时后，PQR309 的血浆水平仍 >2 μM (800-1000 ng/mL)。此外，在暴露于 PQR309 1-2 小时后，大鼠脑样本中的药物浓度与血浆浓度相当，证实 PQR309 迅速进入脑部[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[1] 使用健康雄性裸鼠NIH。在第0天（D0）将2×107 PC-3细胞放入200 μL RPMI1640中，在用γ源（5 Gy，60Co）进行全身照射24小时后，经皮下注射到雄性裸鼠的右侧。使用Vivo manager软件，在第16天将荷瘤大鼠（平均体积为330±70 mm3，根据其个体肿瘤体积）随机分成五组，每组八只动物。进行方差分析以检验组间的同质性。在D17-D44和D51至D57每日给药：第1组，载体；第2组，化合物1，5 mg / kg；第3组，Bimilarisib，10 mg / kg。第4组：从D17至D21、D24至D28、D34至D38、D41至D4和D51至D56，Bimilarisib 15 mg / kg。第5组：在D17、D24、D31和D38以2.5 mg / kg静脉注射一次长春瑞滨。在D87最终处死大鼠。每周至少测量两次体重。长度和宽度每周用卡尺测量并记录两次肿瘤的大小，并估算肿瘤体积。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：将人肿瘤细胞系接种到 96 孔微量滴定板中，并暴露于五种（1/2 对数连续）药物稀释液和对照，然后暴露 48 小时（每个细胞系的两个对照除外，这些对照用 TCA 固定（t =0 h 时的细胞群 [Tz]）。通过用 TCA 固定（最终 10%）终止测定。使用磺基罗丹明 B 染色方案确定细胞密度，并在 515 nm 处测量吸光度。使用七次吸光度测量，计算每个药物浓度水平下的百分比增长。计算百分比生长抑制。将 NTRC Oncolines 44 细胞系暴露于 Bimiralisib 的 9 点 3 倍连续稀释液中 72 小时。50% 生长抑制的浓度与信号 ((luminescenceuntreated,t=72h-luminescencet=0)/2)+luminescencet=0 相关。此处集成的数据集用于 IC50 计算。IC50给出的A2058或SKOV3细胞增殖值是测定和计算出来的[1]。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：PI3Kα 33 nM (IC50) PI3Kβ 661 nM (IC50) PI3Kδ 451 nM (IC50) PI3Kγ 708 nM (IC50) PI3Kα-H1047R 36 nM (IC50) PI3Kα-E545K 136 nM (IC50) PI3Kα-E542K 63 nM (IC50) Vps34 6486 nM (IC50) mTOR 89 nM (IC50) mTORC1 mTORC2 DNA-PK 8567 nM (IC50)

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参考文献：

[1]. Beaufils F, et al. 5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology. J Med Chem. 2017 Sep 14;60(17):7524-[2]. Wicki A, et al. First-in human, phase 1, dose-escalation pharmacokinetic ａnd pharmacodynamic study of the oral dual PI3K ａnd mTORC1/2 inhibitor PQR309 in patients with advanced solid tumors (SAKK 67/13). Eur J Cancer. 2018 Jun;96:6-16.