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GNE-493

MCE 国际站：GNE-493

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：1033735-94-2

纯度：0.9833

货号：HY-10811

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：GNE-493 是一种有效的，选择性的 PI3K/mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ 和 mTOR。IC50 为 3.4 nM，12 nM，16 nM，16 nM 和 32 nM。

体外：GNE-493 是一种低分子量、强效的泛 PI3 激酶和 mTOR 双重抑制剂。GNE-493 对 I 类 PI3K 亚型表现出近似等效的抑制作用，已提交 Invitrogen SelectScreen 服务提供的 142 种激酶组进行筛选。在这些激酶中，只有三种激酶被 GNE-493 抑制超过 50%，在 1 μM 下测试时，没有一种激酶的抑制超过 80%。随后测量的 IC50 表明，与这三种不相关的激酶相比，GNE-493 对 PI3Kα 的选择性高出 100 倍以上（Aurora A IC50>10 μM、MLK1 IC50=591 nM 和 SYK IC50=371 nM）[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：为了确认和比较体内疗效，在含有 PI3Kα 激活突变的人类 MCF7.1 乳腺癌异种移植模型中检查了 GNE-493。携带异种移植物的小鼠每天口服一次 10 mg/kg GNE-493，连续 21 天。与 PC3 前列腺癌异种移植模型中的观察结果类似，与载体对照动物相比，10 mg/kg GNE-493 在第 21 天导致 73% 的肿瘤生长抑制。当达到相当的药物暴露水平时，GNE-493 对 PI3K 通路表现出类似的抑制作用，因此对 MCF7.1 乳腺肿瘤具有类似的疗效特征[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[1] 将人类前列腺癌 PC3 细胞悬浮于 Hank 平衡盐溶液中，并将 3×106 个细胞皮下植入无胸腺 nu/nu（裸）小鼠的右后腹。在开始给药之前，监测肿瘤，直到肿瘤平均体积达到 150-200 mm3。将 MCF7.1 细胞悬浮于 Hank 缓冲盐溶液和 Matrigel 基底膜基质的 1:1 混合物中，并将 5×106 个细胞皮下植入无胸腺 nu/nu（裸）小鼠的右后腹。在细胞接种之前，将 17 β-雌二醇（0.36 毫克/粒，60 天释放）植入每只裸鼠的肩胛骨背部区域。细胞植入后，监测肿瘤，直至平均肿瘤体积达到 250-350 mm3 后开始给药。使用 6-8 周龄、体重 20-30 克的雌性裸鼠 (nu/nu)。荷瘤小鼠每天口服 10 mg/kg GNE-493，连续 14 天。测量肿瘤体积的二维尺寸（长度和宽度），并使用 Excel 版本 11.2 进行分析。测量动物体重。在研究过程中（14-21 天）每周记录两次肿瘤大小 MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：使用荧光偏振分析法测量 I 类 PI3K 异构体的酶活性，该分析法监测产物 3,4,5-肌醇三磷酸分子的形成，因为它与荧光标记的 PIP3 竞争结合 GRP-1 普莱克底物同源域蛋白。磷脂酰肌醇-3-磷酸产物的增加导致荧光偏振信号降低，因为标记的荧光团从 GRP-1 蛋白结合位点移位。I 类 PI3K 异构体以异二聚体重组蛋白的形式表达和纯化。使用四甲基罗丹明标记的 PIP3 (TAMRA-PIP3)、二-C8-PIP2 和 PIP3 检测试剂。在初始速率条件下，在 10 mM Tris（pH 7.5）、25 μM ATP、9.75 μM PIP2、5% 甘油、4 mM MgCl2、50 mM NaCl、0.05% (v/v) Chaps、1 mM 二硫苏糖醇、2% (v/v) DMSO 存在下对 PI3K 异构体进行测定，每种异构体的浓度如下：PI3Kα、PI3β 为 60 ng/mL；PI3Kγ 为 8 ng/mL；PI3Kδ 为 45 ng/mL。在 25°C 下测定 30 分钟后，以最终浓度为 9 mM EDTA、4.5 nM TAMRA-PIP3 和 4.2 μg/mL GRP-1 检测蛋白终止反应，然后在 Envision 平板读数器上读取荧光偏振。 IC50 是根据剂量反应曲线与 4 参数方程的拟合值计算得出的[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：PI3Kα 3.4 nM (IC50) PI3Kβ 12 nM (IC50) PI3Kδ 16 nM (IC50) PI3Kγ 16 nM (IC50) mTOR 30 nM (IC50)

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参考文献：

[1]. Sutherlin DP, et al. Discovery of (thienopyrimidin-2-yl)aminopyrimidines as potent, selective, ａnd orally available pan-PI3-kinase ａnd dual pan-PI3-kinase/mTOR inhibitors for the treatment of cancer. J Med Chem. 2010 Feb 11;53(3):1086-97.