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Roflumilast

MCE 国际站：Roflumilast

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-15455

CAS：162401-32-3

中文名称：罗氟司特

Synonyms：罗氟司特; APTA-2217; BYK 20869; B9302-107

纯度：99.98%

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Roflumilast (APTA-2217) 是一种选择性的 PDE4 抑制剂，作用于 PDE4A1，PDEA4，PDEB1 和 PDEB2，IC50 分别为 0.7，0.9，0.7 和 0.2 nM。

生物活性：Roflumilast 是一种选择性 PDE4 抑制剂，对 PDE4A1 的 IC₅₀ 分别为 0.7、0.9、0.7 和 0.2 nM 、PDEA4、PDEB1 和 PDEB2，而不影响来自各种细胞的 PDE1、PDE2、PDE3 或 PDE5 同工酶。 IC50 和目标：IC50：0.7 nM (PDE4A1)、0.9 nM (PDE4A4)、0.7 nM (PDE4B1)、0.2 nM (PDE4B2)^[1]体外： Roflumilast 不影响除 PDE4 以外的 PDE 酶，并且是大多数测试的 PDE4 剪接变体的亚纳摩尔抑制剂。除了 PDE4C（4C1，IC₅₀=3 nM；4C2，IC₅₀=4.3 nM）外，它没有表现出 PDE4 亚型选择性，它被抑制的效力略低<支持>[2]。 Roflumilast 是一种有效的选择性 PDE4 抑制剂。 Roflumilast 是一种单选择性 PDE4 抑制剂，因为它不影响其他 PDE 同工酶，包括浓度高达 10,000 倍的 PDE1、PDE2、PDE3 和 PDE5。 Roflumilast 抑制人中性粒细胞功能。 Roflumilast 抑制单核细胞来源的树突状细胞中的 TNFα 合成。 Rolfumilast 抑制 CD4⁺ T 细胞的增殖和细胞因子合成。效力 (IC₃₀) 为 7 nM^[3] 的 Roflumilast 最多可抑制增殖约 60%。 体内动物研究表明，罗氟司特可减少豚鼠、小鼠或大鼠短期接触烟草烟雾后支气管肺泡灌洗液中嗜中性粒细胞的积聚，以及在大鼠暴露于烟草烟雾和细菌脂多糖的组合后，消除了暴露于烟草烟雾 7 个月的大鼠的肺实质炎症细胞流入^[2]。 Roflumilast 在 pIgR^?/? 小鼠中阻断 COPD 进展。对于这些研究，9 个月大的 WT 或 pIgR^?/? 小鼠每天用 100 μg 罗氟司特 (5 μg/g) 或载体（4% 甲基纤维素、1.3% PEG400 ) 3 个月，肺在 12 个月大时收获。与载体治疗的 pIgR^?/? 小鼠不同，罗氟司特治疗的小鼠在开始治疗后小气道壁重塑没有进展。引人注目的是，与 9 个月大的 pIgR^?/? 小鼠相比，罗氟司特治疗的 12 个月大的 pIgR^?/? 小鼠肺气肿指数降低，表明罗氟司特不仅阻止了该模型中肺气肿的进展，而且显然有助于解决肺实质的肺气肿性破坏^[4]。

体外：Roflumilast 不影响除 PDE4 之外的 PDE 酶，并且是大多数测试的 PDE4 剪接变体的亚纳摩尔抑制剂。除了 PDE4C (4C1，IC50=3 nM；4C2，IC50=4.3 nM) 外，它没有表现出 PDE4 亚型选择性，它被抑制的效力略低[2]。Roflumilast 是一种有效的选择性 PDE4 抑制剂。Roflumilast 是一种单选择性 PDE4 抑制剂，因为它不影响其他 PDE 同工酶，包括浓度高达 10，000 倍的 PDE1、PDE2、PDE3 和 PDE5。Roflumilast 抑制人中性粒细胞功能。Roflumilast 抑制单核细胞来源的树突状细胞中的 TNFα 合成。Rolfumilast 抑制 CD4+ T 细胞的增殖和细胞因子合成。效力 (IC30) 为 7 nM 的 Roflumilast 最多可抑制增殖约 60%[3]。 MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

体内：Roflumilast 的动物研究表明，在豚鼠、小鼠或大鼠短期暴露于烟草烟雾以及大鼠暴露于烟草烟雾和细菌脂多糖的组合后，它减少了支气管肺泡灌洗液中嗜中性粒细胞的积累，并消除了暴露于烟草烟雾 7 个月的大鼠肺实质炎症细胞流入[2]。Roflumilast 在 pIgR / 小鼠中阻断 COPD 进展。对于这些研究，9 个月大的 WT 或 pIgR / 小鼠每天通过口服强饲法处理 100 μg Roflumilast (5 μg/g) 或载体 (4% 甲基纤维素，1.3% PEG400) 3 个月，肺在 12 个月大时收获。与载体处理的 pIgR-/- 小鼠不同，Roflumilast 处理的小鼠在开始处理后小气道壁重塑没有进展。引人注目的是，与 9 个月大的 pIgR / 小鼠相比，Roflumilast 处理的 12 个月大的 pIgR / 小鼠肺气肿指数降低，表明 Roflumilast 不仅阻止了该模型中肺气肿的进展，而且显然有助于解决肺实质的肺气肿性破坏[4]。 MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

动物实验：小鼠[4] 使用 WT 或 pIgR−/− 小鼠。对于使用罗氟司特的研究，每天一次口服管饲 200 μL 0.5 mg/mL 罗氟司特或载体（4% 甲基纤维素、1.3% PEG400 和每克动物体重 5 μg 药物）悬浮液，治疗期间每周 5 天。每天通过口服管饲法给小鼠 100 μg 罗氟司特（5 μg/g）或载体（4% 甲基纤维素、1.3% PEG400），持续 3 个月，并在 12 月龄时采集肺。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：PDE 活性的测定方法经过了一些改进。测定混合物含有 50 mM Tris（pH 7.4）、5 mM MgCl2、0.5 μM cAMP 或 cGMP 和 [3H]cAMP 或 [3H]cGMP（约 30,000 cpm/测定）、指示浓度的抑制剂和酶溶液的等分试样，最终测定体积为 200 μL。化合物的储备溶液在上述 Tris 缓冲液中以 1:100（v/v）稀释；在 1%（v/v）DMSO/Tris 缓冲液中制备适当的稀释液，在测定中以 1:2（v/v）稀释以获得所需的抑制剂最终浓度，DMSO 浓度为 0.5%（v/v）。DMSO 本身不影响任何 PDE 活性。在 37°C 下预孵育 5 分钟后，通过添加底物（cAMP 或 cGMP）启动反应，并将测定物在 37°C 下再孵育 15 分钟。然后添加 50 μL 0.2 N HCl 以停止反应，并将测定物放在冰上约 10 分钟。在 37°C 下用 25 μg 5′-核苷酸酶（Crotalus atrox 蛇毒）孵育 10 分钟后，将测定物加载到 QAE Sephadex A-25 上（Poly-Prep 色谱柱中的 1 mL 床体积）。用 2 mL 30 mM 甲酸铵（pH 6.0）洗脱柱子，并计算洗脱液的放射性。结果根据低于总放射性 5% 的空白值（在变性蛋白质存在下测量）进行校正。水解的环状核苷酸的量不超过原始底物浓度的30％[3]。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：PDE4

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参考文献：

[1]. Hatzelmann A, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast--a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2010 Aug;23(4):235-56.
[2]. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011 May;163(1):53-67.
[3]. Hatzelmann A, et al. Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Apr;297(1):267-79.
[4]. Richmond BW, et al. Airway bacteria drive a progressive COPD-like phenotype in mice with polymeric immunoglobulin receptor deficiency. Nat Commun. 2016 Apr 5;7:11240.
[5]. Ding H, et al. Treatment of obesity-associated overactive bladder by the phosphodiesterase type-4 inhibitor roflumilast. Int Urol Nephrol. 2017 Jul 29.