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UNC1999

MCE 国际站：UNC1999

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：1431612-23-5

纯度：0.9983

货号：HY-15646

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：UNC1999 是一种有效，选择性和SAM-竞争性的 EZH2 和 EZH1 抑制剂，IC50 分别为

体外：UNC1999 是第一种口服生物可利用抑制剂，对野生型和突变型 EZH2 以及 EZH1 具有较高的体外效力，EZH1 是一种密切相关的 H3K27 甲基转移酶，在各自的催化域中与 EZH2 具有 96% 的序列同一性。UNC1999 在广泛的表观遗传和非表观遗传靶标上对 EZH2 和 EZH1 具有高度选择性，与辅因子 SAM 竞争，与肽底物不竞争。UNC1999 对 sigma1、sigma2、组胺 H3 和 NET 的 Ki 值分别为 4,700 nM、65 nM、300 nM 和 1,500 nM。NC1999 选择性杀死 DB 细胞，这是一种具有 EZH2 Y641N 突变的 DLBCL 细胞系。 UNC1999 显示出浓度和时间依赖性的 DB 细胞增殖抑制 (EC50=633±101 nM (n=3))[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：单次腹膜内 (IP) 注射 15、50 或 150 mg/kg 的 UNC1999 可达到较高的 Cmax (9,700-11,800 nM)，并且在雄性瑞士白化小鼠中表现出剂量线性。150 和 50 mg/kg IP 剂量均导致 UNC1999 的血浆浓度在整个 24 小时内高于其细胞 IC50，而 15 mg/kg IP 剂量导致 UNC1999 的血浆浓度高于其细胞 IC50 约 12 小时。我们接下来检查了 UNC1999 是否具有口服生物利用度，并很高兴地发现单次 50 mg/kg 口服剂量的 UNC1999 在雄性瑞士白化小鼠中达到较高的 Cmax (4,700 nM) 和良好的暴露水平。单次口服给药后，UNC1999 的血浆浓度维持在细胞 IC50 以上约 20 小时。值得注意的是，所有剂量（包括 150 mg/kg IP 剂量）均对所有测试小鼠耐受性良好，未观察到任何不良反应[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[1] Sai Life Sciences 使用瑞士雄性白化小鼠进行标准 PK 研究。评估了四种剂量（15、50 和 150 mg/kg IP 和 50 mg/kg PO）的 UNC1999。每项研究持续 24 小时。在八个时间点（给药后 0.08、0.25、0.5、1、2、4、8 和 24 小时）报告的 UNC1999 血浆浓度是 3 只测试动物的平均值。MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：DB 细胞是一种含有 EZH2 Y641N 突变的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞系，来自 ATCC，在补充有 10% 胎牛血清、抗生素和不同浓度的 UNC1999（0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3 和 5 μM）或 UNC2400 和 DMSO 对照的 RPMI 1640 中培养。含有测试化合物或对照的培养基每三天更新一次。使用 TC20 自动细胞计数器系统测量至少三个独立实验中的活细胞数量。使用酸性提取方案从细胞核中制备总组蛋白。使用 15% 的 SDS-PAGE 分离约 1 微克的总组蛋白，转移到 PVDF 膜上，并用组蛋白抗体探测。本研究中使用的抗体为抗EZH2、通用H3和H3K27me3[1]的抗体。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

激酶实验：EZH2 Y641N 突变体由 BPS Bioscience 生成和分析。用 HMT 分析缓冲液中的 10% DMSO 制备一系列 UNC1999 稀释液，并将 5 μL 稀释液添加到 50 μL 反应中，以使 DMSO 的最终浓度在所有反应中均为 1%。所有酶促反应均在室温下以重复方式进行，在含有 HMT 分析缓冲液、S-腺苷甲硫氨酸、酶和 UNC1999 的 50 μL 混合物中分别进行 60 分钟（EZH2）和 180 分钟（EZH2 Y641N）。这些 50 μL 反应在 HMT 底物预包被板的孔中进行。酶促反应后，弃去反应混合物，用 TBST 缓冲液将每个孔洗涤三次，并用封闭缓冲液缓慢摇动 10 分钟。清空孔，加入100 μL稀释的1°抗体。然后在室温下缓慢摇动板60分钟。与前面一样，清空板并洗涤三次，并在室温下与封闭缓冲液一起摇动10分钟。弃去封闭缓冲液后，加入100 μL稀释的2°抗体。然后在室温下缓慢摇动板30分钟。与前面一样，清空板并洗涤三次，并在室温下与封闭缓冲液一起摇动10分钟。弃去封闭缓冲液，新鲜制备HRP化学发光底物混合物。向每个空孔中加入100 μL该混合物。立即在BioTek SynergyTM 2微孔板读数仪中测量样品的发光[1]。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：EZH2 EZH1

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参考文献：

[1]. Konze KD, et al. An Orally Bioavailable Chemical Probe of the Lysine Methyltransferases EZH2 ａnd EZH1. ACS Chem Biol. 2013;8(6):1324-34.