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Dacomitinib

MCE 国际站：Dacomitinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：1110813-31-4

纯度：0.9969

货号：HY-13272

中文名称：达克替尼；达克米替尼

Synonyms：达克替尼; PF-00299804; PF-299804

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Dacomitinib (PF-00299804) 是一种特异，不可逆的 ERBB 家族抑制剂，作用于 EGFR，ERBB2 和 ERBB4 的 IC50 分别为 6 nM，45.7 nM 和 73.7 nM。

体外：达克替尼 (PF00299804) 可有效抑制野生型 EGFR (IC50=6 nM) 的体外激酶活性，且疗效相似。达克替尼还可有效抑制野生型 ERBB2，IC50 为 45.7 nM。在 H441 中，达克替尼达到 IC50，但仅在非常高的浓度 (4 μM) 下，并且可能反映了脱靶效应。在 EGFR 和 K-ras 均为野生型的细胞系 (H322、H1819 和 Calu-3) 中，ZD1839 和达克替尼均可有效抑制 H1819 和 Calu-3 细胞的生长，但对 H322 细胞无效。达克替尼是一种泛 ERBB 抑制剂，大多数 EGFR 突变细胞系表达多个 ERBB 家族成员，对 EGFR 磷酸化的影响可能是间接的。 Dacomitinib 可抑制所有不同 EGFR T790M 蛋白的 EGFR 磷酸化，而 ZD1839 即使在 10 μM 时也无效。在 NIH3T3 细胞中，1 nM Dacomitinib 可完全抑制 EGFR L858R/T790M 的磷酸化，而抑制 EGFR WT/T790M 或 Del/T790M 则需要 100 nM 或更高浓度[1]。HER2 扩增细胞系对 Dacomitinib 的生长抑制最为敏感（IC50[2]）。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：为了评估达克替尼的疗效，使用 HCC827 GFP 和 HCC827 Del/T790M 细胞在 nu/nu 小鼠中生成异种移植瘤，并用达克替尼治疗小鼠。达克替尼（每日口服管饲 10 mg/kg/d）有效抑制了 HCC827 GFP 异种移植瘤的生长。相反，HCC827 Del/T790M 异种移植瘤对 ZD1839 具有抗性，而达克替尼治疗在抑制这种异种移植瘤模型的生长方面效果明显更好[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[1] 裸鼠（nu/nu；6-8 周龄）用于体内研究。将 5×106 HCC827-GFP 或 HCC827-Del/T790M 肺癌细胞悬浮液（溶于 0.2 mL PBS）皮下接种到每只小鼠侧腹的右下象限。ZD1839 治疗组中的五只小鼠分别接种 HCC827-GFP 或 HCC827-Del/T790M 细胞。每周用卡尺测量肿瘤两次，并根据以下公式计算体积：长×宽2×0.52。每天监测小鼠的体重和一般状况。当平均肿瘤体积为 400 至 500 mm3 时，将小鼠随机分配接受治疗。ZD1839 以 150 mg/kg/d 的剂量通过每日口服管饲法给药。达克替尼以 10 mg/kg/d 的剂量每日口服管饲给药。当对照肿瘤的平均大小达到 2000 mm3 时，实验终止。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：将细胞以 5×103 至 5×104 个细胞/孔的密度接种于 24 孔板中，并计算生长抑制数据。简而言之，接种后第二天，加入 10 μM 的达克替尼，并对 12 个浓度进行 2 倍稀释，以生成剂量反应曲线。还接种了不含药物的对照孔。在加入药物的第 1 天以及实验结束第 6 天后计数细胞。胰蛋白酶消化后，将细胞放入 Isotone 溶液中，并立即使用 Coulter Z1 粒子计数器计数。悬浮培养物使用 Coulter Vi-Cell 计数器计数[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：EGFR 6 nM (IC50) ErbB2 45.7 nM (IC50) ErbB4 73.7 nM (IC50)

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参考文献：

[1]. Engelman JA, et al. PF00299804, an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR ａnd ERBB2 mutations that are resistant to ZD1839. Cancer Res. 2007 Dec 15;67(24):11924-32.[2]. Kalous O, et al. Dacomitinib (PF-00299804), an irreversible Pan-HER inhibitor, inhibits proliferation of HER2-amplified breast cancer cell lines resistant to Anti-Human HER2 ａnd GW572016. Mol Cancer Ther. 2012 Sep;11(9):1978-87.