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Maraviroc

MCE 国际站：Maraviroc

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：376348-65-1

纯度：0.9988

货号：HY-13004

中文名称：马拉维若

Synonyms：马拉维若; UK-427857

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 6 个月 -20°C 1 个月

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Maraviroc (UK-427857) 是选择性的 CCR5 拮抗剂，具有抑制 HIV 的活性。

体外：Maraviroc (UK-427857) 是一种选择性 CCR5 拮抗剂，具有有效的抗人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 活性。Maraviroc 抑制趋化因子诱导的细胞内钙再分布的下游事件，对 MIP-1β、MIP-1α 和 RANTES 的 IC50 范围为 7 至 30 nM。Maraviroc (UK-427857) 在低纳摩尔浓度下对 HIV-1 Ba-L (一种实验室改造的 R5 菌株) 具有活性 (IC90)，在为期 5 天的抗病毒测定中使用分离的多个 (合并) 进行测量供体 PBMC (IC90，3.1 nM)、单供体 PBMC (IC90，1.8 nM) 或 PM-1 细胞 (IC90，1.1 nM)[1]。 MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

体内：静脉内给药后大鼠和犬种的清除率值是中等到高 (分别为 74 和 21 mL/min/kg)。Maraviroc 在这两个物种中的分布容积也适中 (4.3 至 6.5 升/千克)。Maraviroc 的半衰期值在大鼠中为 0.9 小时，在狗中为 2.3 小时。给狗口服 (2 mg/kg) 后，Cmax (256 ng/mL) 发生在 1.5 小时。给药后，生物利用度为 40%。对于大鼠，对口服给药后门静脉中获得的浓度的研究表明，大约 30% 的给药剂量从肠道吸收[1]。在 DSS/TNBS 结肠炎和转移模型中，Maraviroc 通过选择性减少携带 CCR5 的白细胞的募集来减轻肠道炎症的发展[2] MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

动物实验：大鼠和狗[1] 对雄性 Sprague-Dawley 大鼠（静脉注射 [iv] 1 mg/kg 体重和口服 [po] 10 mg/kg；n=2）和雄性比格犬（静脉注射 0.5 mg/kg 和口服 2 mg/kg；n=4）进行马拉维若的临床前药代动力学研究。在给药后 24 小时内采集血浆样本，并使用特定的高效液相色谱串联质谱分析法测定未改变的马拉维若浓度。小鼠[2] 从 6-10 周大的 CCR5-/- 小鼠或野生型对照小鼠（每组 n=8）收集脾细胞，并通过细胞分选分离幼稚 CD4+ CD45RBhigh T 细胞。然后将总共 3×105 CD45RBhigh 细胞静脉注射到 Rag1-/- 小鼠体内，随后每 20 天称重并评估粪便评分，以评估 IBD 的发展情况。为了研究 Maraviroc 是否能缓解转移性结肠炎引起的肠道炎症，将 Rag1-/- 小鼠注射 CD4+ CD45RB-/- T 细胞，34 天后随机分为对照组（不进一步治疗，n=6）或 Maraviroc 治疗组，50 mg/kg/d Maraviroc 口服（n=4），持续 3 周，每周 5 天。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：将 HEK-293 细胞等分试样（100 μL，1×106 细胞/mL）接种到聚-D-赖氨酸包被的板中，并在 37°C 下孵育过夜。将可溶性重组人 CD4 (sCD4)（在培养基中稀释至 4.5 nM）和 HIV-1 gp120 的 1:1 混合物在室温下孵育 15 分钟，然后将其加入到 PBS 清洗过的细胞中，并加入稀释的马拉维若，以便测定 IC50。将检测板在 37°C 下孵育 1 小时并清洗。将 Eu3+ 标记的抗 gp120 抗体（在检测缓冲液中稀释 1/500）加入到每个孔中（50 μL），孵育 1 小时。用洗涤缓冲液洗涤板三次，然后加入增强溶液（200 μL/孔）并测量 Eu3+ 荧光（Victor2 多标记计数器；“Europium” 方案）。非特异性结合是指在没有与 sCD4[1] 预孵育的情况下，与细胞孵育 gp120 所测得的荧光。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：125I 标记的 MIP-1α、MIP-1β 和 RANTES 与 CCR5 的结合主要使用稳定表达受体的完整 HEK-293 细胞或其膜制剂进行测量。简而言之，将细胞重新悬浮在结合缓冲液（50 mM HEPES，含有 1 mM CaCl2、5 mM MgCl2 和 0.5% 牛血清白蛋白 [BSA]，并调节至 pH 7.4）中，密度为 2×106 细胞/mL。对于膜制备，将磷酸盐缓冲溶液 (PBS) 清洗过的细胞悬浮在裂解缓冲液 (20 mM HEPES、1 mM CaCl2、每 50 mL 1 片 COMPLETE，pH 7.4；Boehringer) 中，然后在 Polytron 手持式均质机中均质化，超速离心 (40,000× g，30 分钟)，并在结合缓冲液中重新悬浮至蛋白质浓度为 0.25 mg/mL (96 孔板每个孔使用 12.5 μg 膜蛋白)。制备 125I 放射性标记的 MIP-1α、MIP-1β 和 RANTES，并在结合缓冲液中稀释至测定中的最终浓度为 400 pM。将适当的马拉维若稀释液加入到每个孔中，使最终体积为 100 μL，将检测板孵育 1 小时，并通过预先封闭和清洗过的 Unifilter 板过滤内容物，并在过夜干燥后进行计数[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：MIP-1α-CCR5 3.3 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane) RANTES-CCR5 5.2 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane) MIP-1β-CCR5 7.2 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane) HIV-1 (Ba-L) 1.1 nM (IC50, in PM-1 cells)

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参考文献：

[1]. Dorr P, et al. Maraviroc (UK-427,857), a potent, orally bioavailable, ａnd selective small-molecule inhibitor of chemokine receptor CCR5 with broad-spectrum anti-human immunodeficiency virus type 1 activity. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Nov;49(11):472[2]. Mencarelli A, et al. Highly specific blockade of CCR5 inhibits leukocyte trafficking ａnd reduces mucosal inflammation in murine colitis. Sci Rep. 2016 Aug 5;6:30802.[3]. Romero-Sánchez MC, et al. Effect of maraviroc on HIV-disease progression-related biomarkers. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov;56(11):5858-64.[4]. Huilin Mou, et al. NRSF ａnd CCR5 Established Neuron-glia Communication during Acute ａnd Chronic Stresses. Journal of Drug Metabolism & Toxicology. January 10, 2016.