什么是CTK

CTK是Cytoplasmic Tyrosine Kinases的简写，即细胞质酪氨酸激酶。CTK是一类位于细胞质的非受体酪氨酸激酶，囊括我们熟知的JAK、ABL、BTK、LCK、CSK、SYK等激酶。

CTK在细胞内信号传导中扮演重要角色，尤其是细胞生长、分化、代谢和免疫过程。CTK活性失调与多种癌症和慢性疾病相关。如JAK激酶介导细胞因子相关的信号通路，具有细胞增殖、分化、凋亡及免疫调控作用。Src家族激酶调控细胞的增殖和迁移，LCK是免疫系统中T细胞信号传导的关键因子。

CTK抑制剂研究进展

JAK抑制剂潜力巨大。JAK抑制剂的主要作用机制是选择性地抑制Janus激酶的活性，进而阻断JAK-STAT信号通路。JAK抑制剂已广泛用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病等领域。2011年全球第-一款JAK抑制剂芦可替尼获FDA批准上市，目前全球范围内共有11款获批上市。据弗若斯特沙利文预计2030年JAK抑制剂市场规模将增至305亿美元，年复合增长率为8.0%。

2024年10月29日，诺华的第四代BCR-ABL抑制剂Scemblix®（asciminib）获得FDA加速批准，用于治疗新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML-CP）成年患者。这是首-款BCR-ABL变构抑制剂。BCR-ABL基因在临床上出现大量突变位点，目前有许多抑制剂正在进行临床前或临床试验，展现出丰富的结构多样性和潜在的抑制活性。

B细胞受体（BCR）信号通路在机体获得性免疫中具有关键作用。抗原结合BCR导致B细胞增殖和分化。该信号通路相关的激酶有LYN、SYK、BTK、PI3K等。BCR信号传导在部分B细胞淋巴瘤中失调。BTK在B细胞和其他造血细胞中表达，不在T细胞中表达。BTK在BCR信号通路的上游，是非常好的抑制性药物靶点。BTK抑制剂已成为多种B细胞恶性肿瘤的标准治疗策略。

全球已有6款BTK抑制剂上市，其中10月29日礼来的非共价抑制剂Pirtobrutinib（匹妥布替尼）在我国获批上市。赛诺菲的Rilzabrutinib治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的III期LUNA 3研究达到主要终点，计划在今年年底前向FDA递交上市申请，有望成为全球第7款BTK抑制剂。Rilzabrutinib是一种口服、可逆、共价BTK抑制剂，有望成为多种免疫介导疾病的“first-in-class”或“best-in-class”治疗药物。

表1：针对CTKs靶点的药物开发概述

源自：https://synapse.zhihuiya.com/

CTK相关研究文章展示

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）是激酶领域代表性企业之一，专注于研究、开发和生产高质量激酶重组蛋白产品。SignalChem Biotech的CTK激酶产品已助力多篇文章发表在知名学术期刊。

1助力电压门控钠通道的磷酸化研究

Wadsworth等人发现Y158是JAK2（购自SignalChem）磷酸化FGF14的位点，该位点介导FGF14的同源二聚化与Nav1.6的相互作用。抑制JAK2后，FGF14的同源二聚化增加。研究提出神经元中JAK2的水平通过控制FGF14的二聚化水平直接影响发射和可塑性，进而控制与Nav1.6相互作用的单体。

质谱结果显示：JAK2在Y158位点磷酸化FGF14（源自文献：doi: 10.1016/j.bbamcr.2020.118786）

2 JAK1亚型选择性抑制剂开发

Kavanagh等人设计开发了选择性靶向JAK1的共价变构抑制剂VVD-118313。为了探索其抑制机理，研究人员利用购自SignalChem的活性JAK1（货号：J01-11G）进行肽底物检测，与正构抑制剂Tofacitinib不同，VVD-118313（5a）几乎不会影响JAK1的催化活性。通过突变体实验发现VVD-118313是通过变构效应抑制下游磷酸化。

以具有催化活性的JAK1（货号：J01-11G）进行肽底物检测，探索JAK1变构抑制剂的作用机制。（源自文献：doi: 10.1038/s41589-022-01098-0）

3 Pyk2调控Cx43介导的细胞间信号

Zheng等人研究发现同时抑制Pyk2和Src能够促进间隙连接蛋白Cx43介导的细胞间通讯。在体外磷酸化筛选中发现Pyk（购自SignalChem，货号：P92-11H）激酶磷酸化Cx43，质谱结果发现磷酸化位点是Cx43的羧基端残基Y247、Y265和Y313。细胞水平实验显示Pyk2可以被Src激活，进而磷酸化Cx43。这一研究结果进一步阐明Cx43在细胞间隙连接通讯中的作用机制。

HeLa细胞中活性Pyk（购自SignalChem，货号：P92-11H）与Cx43的相互作用。（源自文献：doi: 10.1016/j.yjmcc.2020.09.004.）

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本文不属于治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

【参考文献】

1. Wadsworth, P. A. et al. JAK2 regulates Nav1.6 channel function via FGF14Y158 phosphorylation. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2020.https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118786

2. Kavanagh, M. E. et al. ｓelective inhibitors of JAK1 targeting an isoform-restricted allosteric cysteine. Nat Chem Biol, 2022.https://doi.org/10.1038/s41589-022-01098-0

3. Zheng, L. et al. Inhibition of Pyk2 and Src activity improves Cx43 gap junction intercellular communication. J Mol Cell Cardiol, 2020. doi:10.1016/j.yjmcc.2020.09.004.