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SR1078

MCE 国际站：SR1078

CAS：1246525-60-9

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：SR1078 是视黄酸受体相关孤儿受体 α/γ (RORα/RORγ) 的选择性激动剂。 SR1078 直接结合 RORα 和 RORγ 的配体结合域，增加这些受体的转录活性，从而刺激 RORα/γ 靶基因转录^[1]^[2]。 IC50 和目标：RORα/γ^[1]体外： SR1078 是一种合成的 RORα/RORγ 配体。 SR1078 在生化测定中调节 RORγ 的构象并激活 RORα 和 RORγ 驱动的转录。此外，SR1078 刺激表达 RORα 和 RORγ 的 HepG2 细胞中内源性 ROR 靶基因的表达。在基于细胞的嵌合受体 Gal4 DNA 结合域-NR 配体结合域共转染试验中，SR1078 显着抑制 RORα 和 RORγ 的组成型反式激活活性，但对 FXR、LXRα 和 LXRβ 的活性没有影响。在 RORα 共转染测定中，用 SR1078 (10 μM) 处理细胞会导致转录显着增加。同样，在 RORγ 共转染试验中，SR1078 处理会刺激 RORγ 依赖性转录活性^[1]。
SR1078（2-10 μM；24 小时）显示剂量依赖性SH-SY5Y 细胞中 A2BP1、CYP19A1、NLGN1 和 IPTR1 的表达增加。 EC50 在 3-5 μM^[2] 范围内。 体内：在小鼠中检查了 SR1078 的药代动力学特性并注意到显着暴露。腹腔注射 10 mg/kg SR1078 后 1 小时血浆浓度达到 3.6 μM，并且在单次注射后甚至 8 小时内持续水平高于 800 nM。这些水平足以进行原理验证实验，以确定 SR1078 处理是否会刺激动物模型中的 ROR 靶基因表达。用 SR1078 (10 mg/kg; ip) 处理小鼠，注射后 2 小时收集肝脏并纯化 mRNA，用于评估 G6Pase 和 FGF21 基因表达。 FGF21 和 G6Pase 的表达均受到 SR1078 治疗与载体对照^[1] 的显着刺激。
SR1078（10 mg/ kg; ip) 表明 BTBR 小鼠的重复梳理行为显着减少了 25%^[2]。

体外：SR1078 是一种合成的 RORα/RORγ 配体。 SR1078 在生化测定中调节 RORγ 的构象并激活 RORα 和 RORγ 驱动的转录。此外，SR1078 刺激表达 RORα 和 RORγ 的 HepG2 细胞中内源性 ROR 靶基因的表达。在基于细胞的嵌合受体 Gal4 DNA 结合域-NR 配体结合域共转染试验中，SR1078 显着抑制 RORα 和 RORγ 的组成型反式激活活性，但对 FXR、LXRα 和 LXRβ 的活性没有影响。在 RORα 共转染测定中，用 SR1078 (10 μM) 处理细胞会导致转录显着增加。同样，在 RORγ 共转染试验中，SR1078 处理会刺激 RORγ 依赖性转录活性^[1]。
SR1078（2-10 μM；24 小时）显示剂量依赖性SH-SY5Y 细胞中 A2BP1、CYP19A1、NLGN1 和 IPTR1 的表达增加。 EC50 在 3-5 μM^[2] 范围内。

体内：在小鼠中检查了 SR1078 的药代动力学特性，并注意到显着暴露。腹腔注射 10 mg/kg SR1078 后 1 小时血浆浓度达到 3.6 μM，并且在单次注射后甚至 8 小时内持续水平高于 800 nM。这些水平足以进行原理验证实验，以确定 SR1078 处理是否会刺激动物模型中的 ROR 靶基因表达。用 SR1078 (10 mg/kg; ip) 处理小鼠，注射后 2 小时收集肝脏并纯化 mRNA，用于评估 G6Pase 和 FGF21 基因表达。 FGF21 和 G6Pase 的表达均受到 SR1078 治疗与载体对照^[1] 的显着刺激。
SR1078（10 mg/ kg; ip) 表明 BTBR 小鼠的重复梳理行为显着减少了 25%^[2]。

激酶试验：进行 ALPHA 筛选测定。在绿光条件下，在白色不透明 384 孔板中一式三份进行测定 ([1].

细胞试验：HEK293 细胞在 37°C、5% CO2 下维持在补充有 10% (v/v) 胎牛血清的 Dulbecco 改良 Eagle 培养基 (DMEM) 中。 HepG2 细胞在补充有 10% (v/v) 胎牛血清的最低必需培养基中于 37°C、5% CO2 下维持和常规繁殖。在脂质和甾醇耗尽的实验中，细胞维持在木炭处理的血清（10% (v/v) 胎牛血清）上，并用 7.5 μM 洛伐他汀和 100 μM 甲羟戊酸处理。转染前24小时，将HepG2或HEK293细胞以15×103个细胞/孔的密度接种于96孔板中。使用LipofectamineTM 2000进行转染。转染后16小时，用载体或SR1078处理细胞。处理后 24 小时，使用 Dual-GloTM 荧光素酶测定系统测量荧光素酶活性。实验至少重复三次[1]。

动物体内实验:小鼠[1] 在通过腹腔注射施用的C57BL6小鼠（每个时间点n=3）中评估SR1078的血浆水平。 1、2、4和8小时后采血。在2小时时间点取肝脏进行靶基因分析。使用标准离心技术产生血浆，并将血浆和组织冷冻在-80°C。将血浆和组织与乙腈（分别为 1:5 (v/v) 或 1:5 (w/v)）混合，用探针尖端超声仪进行超声处理，并通过液相色谱/串联质谱法分析药物水平。

研究领域：Metabolic Enzyme/Protease | Vitamin D Related/Nuclear Receptor

作用靶点：ROR

参考文献：

[1]. Wang Y, et al. Identification of SR1078, a synthetic agonist for the orphan nuclear receptors RORα ａnd RORγ. ACS Chem Biol. 2010 Nov 19;5(11):1029-34.[2]. Wang Y, Billon C, Walker JK, Burris TP. Therapeutic Effect of a Synthetic RORα/γ Agonist in an Animal Model of Autism. ACS Chem Neurosci. 2016;7(2):143-148.