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Dacinostat | 达诺司他

MCE 国际站：Dacinostat

中文名：达诺司他

CAS：404951-53-7

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Dacinostat 是一种有效的 HDAC 抑制剂，IC₅₀ 为 32 nM； Dacinostat 还抑制 HDAC1，IC₅₀ 为 9 nM，并用于癌症研究。 IC50 和目标：IC50：32 nM (HDAC)^[1]，9 nM (HDAC1)^[2]体外： Dacinostat (NVP-LAQ824) 激活 p21 启动子，AC₅₀ 为 0.30 μM。 NVP-LAQ824 抑制肿瘤细胞 (H1299, HCT116) 的生长，IC₅₀ 分别为 150 和 10 nM。 NVP-LAQ824 还显示出对两种前列腺癌细胞系（DU145 和 PC3）和一种乳腺癌细胞系 (MDA435) 的抑制活性，IC₅₀ 分别为 18、23、39 nM。 NVP-LAQ824 连续暴露 72 小时，在 HCT116 细胞中产生 LD90 为 0.09 M，在 A549 细胞中产生 LD90 为 0.47 M。 NVP-LAQ824 处理 NDHF 细胞会导致预期的 G1-S 生长停滞，此外还会导致 S 期细胞显着减少和 G2-M 检查点的细胞积累。 NVP-LAQ824 在人类肿瘤细胞中诱导细胞凋亡。 NPV-LAQ824 增加组蛋白 H3 和 H4 的乙酰化^[1]。 Dacinostat 抑制 HDAC1，IC₅₀ 为 9 nM^[2]。 Dacinostat（10 和 20 nM）抑制表达 AML 融合蛋白的 32D 细胞的增殖。 Dacinostat 损害白血病干细胞的短期植入潜力。 Dacinostat 耗尽小鼠 AML1/ETO 和 PLZF/RARα 阳性 HSC 的体外自我更新潜力^[3]。 体内： NVP-LAQ824 对肿瘤生长产生剂量依赖性抑制作用，在 100 mg/kg 时，其抗肿瘤作用与 5-氟尿嘧啶相似^[1]。

体外：Dacinostat (NVP-LAQ824) 激活 p21 启动子，AC₅₀ 为 0.30 μM。 NVP-LAQ824 抑制肿瘤细胞 (H1299, HCT116) 的生长，IC₅₀ 分别为 150 和 10 nM。 NVP-LAQ824 还显示出对两种前列腺癌细胞系（DU145 和 PC3）和一种乳腺癌细胞系 (MDA435) 的抑制活性，IC₅₀ 分别为 18、23、39 nM。 NVP-LAQ824 连续暴露 72 小时，在 HCT116 细胞中产生 LD90 为 0.09 M，在 A549 细胞中产生 LD90 为 0.47 M。 NVP-LAQ824 处理 NDHF 细胞会导致预期的 G1-S 生长停滞，此外还会导致 S 期细胞显着减少和 G2-M 检查点的细胞积累。 NVP-LAQ824 在人类肿瘤细胞中诱导细胞凋亡。 NPV-LAQ824 增加组蛋白 H3 和 H4 的乙酰化^[1]。 Dacinostat 抑制 HDAC1，IC₅₀ 为 9 nM^[2]。 Dacinostat（10 和 20 nM）抑制表达 AML 融合蛋白的 32D 细胞的增殖。 Dacinostat 损害白血病干细胞的短期植入潜力。 Dacinostat 耗尽小鼠 AML1/ETO 和 PLZF/RARα 阳性 HSC 的体外自我更新潜力^[3]。

体内：NVP-LAQ824 对肿瘤生长产生剂量依赖性抑制作用，在 100 mg/kg 时，其抗肿瘤作用与 5-Fluorouracil^[1] 相似。

激酶试验：HDAC 酶测定测量化合物抑制纯化 HDAC 亚型的活性。 HDAC 1、3 和 6 是从稳定表达 FLAG 标记的 HDAC 同工型的 293 细胞中免疫纯化的，而 HDAC 2、4、5、7、8、9、10 和 11 是从杆状病毒表达系统中纯化的。 HDAC 活性通过荧光测定进行测量，其中底物双-Boc-(Ac)Lys-罗丹明 110 脱乙酰化会产生可在荧光板读数器上检测到的荧光团[2]。

细胞试验：将细胞以每孔 500010000 个细胞接种在 96 孔板中，并用八个系列化合物稀释液进行处理。使用 CellTiter-Glo 或 MTS 测定法测量化合物处理 72 小时后的细胞活力。 XLfit 4 用于绘制生长曲线和计算 IC50 值[2]。

动物体内实验:这些研究是在现场进行的，使用的是近交系无胸腺 (nu/nu) 雌性小鼠。用 Metofane 麻醉小鼠，将含有 1×106 HCT116 细胞的细胞悬液 (100 μL) 皮下注射到每只动物的右腋窝（侧面）区域。允许肿瘤达到约100-400mm3的体积。此时，选择具有可接受的形态（非坏死）和相似大小范围的具有肿瘤的小鼠并分成六组用于研究。将 NVP-LAQ824 溶解在 DMSO 中形成储备溶液，在加入 D5W 之前将其进一步稀释至 DMSO 最终浓度为 10%。通过尾静脉静脉内注射该化合物来治疗荷瘤小鼠。 NVP-LAQ824 每天给药一次，每周 5 天，总共 15 剂。 5-氟尿嘧啶以 100 mg/kg 溶于 0.9% 盐水中给药，每周 1 天，共 3 剂。对照组用媒介物治疗。在指定的时间点从动物身上收集肿瘤[1]。

研究领域：Cell Cycle/DNA Damage | Epigenetics | Autophagy

作用靶点：HDAC | Autophagy

参考文献：

[1]. Atadja P, et al. Selective growth inhibition of tumor cells by a novel histone deacetylase inhibitor, NVP-LAQ824. Cancer Res. 2004 Jan 15;64(2):689-95.[2]. Cho YS, et al. Conformational refinement of hydroxamate-based histone deacetylase inhibitors ａnd exploration of 3-piperidin-3-ylindole analogues of dacinostat (LAQ824). J Med Chem. 2010 Apr 8;53(7):2952-63.[3]. Romanski A, et al. Deacetylase inhibitors modulate proliferation ａnd self-renewal properties of leukemic stem ａnd progenitor cells. Cell Cycle. 2012 Sep 1;11(17):3219-26.