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Amlexanox | 氨来诺

MCE 国际站：Amlexanox

中文名：氨来诺

CAS：68302-57-8

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Amlexanox (AA673; Amoxanox; CHX3673) 是一种特异性的 IKKε 和 TBK1 抑制剂，抑制由 MBP 磷酸化决定的 IKKε 和 TBK1 活性，IC₅₀ 大约 1-2 μM。 体外：氨来诺增加 3T3-L1 脂肪细胞中 Ser172 上 TBK1 的磷酸化，并阻断聚肌胞苷酸：聚胞苷酸 (poly I:C) 刺激的干扰素反应因子磷酸化- 3 (IRF3)，IKKε 和 TBK1^[1] 的推测底物。 Amlexanox 在体外环境中有效抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞释放组胺和白三烯，这可能是通过增加炎症细胞中的细胞内环 AMP 含量、膜稳定作用或抑制钙流入^[2]。在原代骨髓来源的巨噬细胞 (BMM) 中，amlexanox 抑制破骨细胞形成和骨吸收。在分子水平上，amlexanox 抑制 RANKL 诱导的核因子-κB (NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、c-Fos 和 NFATc1 的激活。 Amlexanox 降低破骨细胞特异性基因的表达，包括 TRAP、MMP9、组织蛋白酶 K 和 NFATc1^[3]。 体内实验：Amlexanox（100 mg/kg，口服）可预防和逆转饮食诱导或遗传性肥胖，并在肥胖小鼠中产生可逆的体重减轻。 Amlexanox 还导致这些小鼠的脂肪组织质量显着减少，循环脂联素增加。 Amlexanox (25 mg/kg) 可显着改善已建立 DIO 的小鼠的胰岛素敏感性，经过 4 周的治疗后，amlexanox 可显着改善葡萄糖^[1]。 Amlexanox 在第一次使用糊剂之前和每次都被证明可以抑制即时和之后的评估。分类量表也是迟发型超敏反应^[2]。 Amlexanox (20 mg/kg) 增强 BMSCs 的成骨细胞分化。在卵巢切除 (OVX) 小鼠模型中，amlexanox 通过抑制破骨细胞活性来防止 OVX 诱导的骨质流失^[3]。

体外：Amlexanox 增加 3T3-L1 脂肪细胞中 Ser172 上 TBK1 的磷酸化，并阻断聚肌胞苷：聚胞苷酸 (poly I:C) 刺激的干扰素反应因子 3 (IRF3) 的磷酸化，IRF3 是 IKKε 和 TBK1 的假定底物^{[1 ]}。 Amlexanox 在体外环境中有效抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞释放组胺和白三烯，这可能是通过增加炎症细胞中的细胞内环 AMP 含量、膜稳定作用或抑制钙流入^[2]。在原代骨髓来源的巨噬细胞 (BMM) 中，amlexanox 抑制破骨细胞形成和骨吸收。在分子水平上，amlexanox 抑制 RANKL 诱导的核因子-κB (NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、c-Fos 和 NFATc1 的激活。 Amlexanox 降低破骨细胞特异性基因的表达，包括 TRAP、MMP9、组织蛋白酶 K 和 NFATc1^[3]。

体内：Amlexanox (100 mg/kg, po) 预防和逆转饮食诱导或遗传性肥胖，并在肥胖小鼠中产生可逆的体重减轻。 Amlexanox 还导致这些小鼠的脂肪组织质量显着减少，循环脂联素增加。 Amlexanox (25 mg/kg) 可显着改善已建立 DIO 的小鼠的胰岛素敏感性，经过 4 周的治疗后，amlexanox 可显着改善葡萄糖^[1]。 Amlexanox 在第一次使用糊剂之前和每次都被证明可以抑制即时和之后的评估。分类量表也是迟发型超敏反应^[2]。 Amlexanox (20 mg/kg) 增强 BMSCs 的成骨细胞分化。在卵巢切除 (OVX) 小鼠模型中，amlexanox 通过抑制破骨细胞活性来防止 OVX 诱导的骨质流失^[3]。

激酶试验：体外激酶测定是通过将纯化的激酶（IKKε 或 TBK1）在含有 25 mM Tris (pH7.5)、10 mM MgCl2、1 mM DTT 和 10 M ATP 的激酶缓冲液中于 30°C 下孵育 30 分钟来进行的。每个样品存在 0.5 Ci γ-[32P]-ATP 和 1 g MBP 作为底物。通过添加 4x 十二烷基硫酸钠 (SDS) 样品缓冲液并在 95°C 下煮沸 5 分钟来停止激酶反应。通过 SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离上清液，转移到硝化纤维素上，并使用 Typhoon 9410 磷光成像仪通过放射自显影进行分析。

细胞试验：为了检查细胞增殖，根据制造商的说明使用 Cell Counting Kit-8。 BMM 以 5×103 个细胞/孔的密度接种在 96 孔板中。 24 小时后，在 M-CSF (30 ng/mL) 存在下，每 2 天用不同浓度的 AmLexanox（0、1.5、3、6、12、25 μM）处理细胞，持续 7 天。 1、3、5和7天后，将培养基更换为含有10% CCK-8的培养基，并将细胞在37°C下再孵育2小时。然后在 ELX800 吸光度酶标仪上测量 450 nm 波长处的吸光度。

动物体内实验:野生型雄性 C57BL/6 小鼠从 8 周龄开始饲喂包含 45% 脂肪热量的 HFD，持续 12-24 周，而 ND C57BL/6 对照小鼠则维持包含 4.5% 脂肪的正常饮食。 C57BL/6 饮食中含有 ω-3 脂肪酸。罗格列酮治疗持续三周，方法是将化合物添加到已经服用 HFD 16 周的小鼠的饮食中。每只小鼠平均每天每公斤消耗 3.5 毫克罗格列酮。 AmLexanox 每天通过口服管饲法给药。对于预防组，amLexanox（25 mg/kg 或 100 mg/kg）在八周龄时与 HFD 喂养同时开始。对于治疗组，在 12 周的 HFD 后，在 20 周龄时开始接受 25 mg/kg amLexanox 治疗。为了测试amLexanox戒断的效果，在amLexanox治疗八周后，治疗组中的小鼠从amLexanox管饲转为载体对照。从十周龄开始，用正常饲料喂养对照小鼠和ob/ob小鼠，并用100mg/kg amLexanox或载体对照灌胃。动物被饲养在特定的无病原体设施中，有 12 小时光照/12 小时黑暗周期，并可自由获取食物和水。

研究领域：NF-κB

作用靶点：IKK

参考文献：

[1]. Reilly SM, et al. An inhibitor of the protein kinases TBK1 ａnd IKK-e improves obesity-related metabolic dysfunctions in mice. Nat Med. 2013 Mar;19(3):313-21.[2]. Bell, J. AmLexanox for the treatment of recurrent aphthous ulcers. Clin Drug Investig, 2005. 25(9): p. 555-66.[3]. Zhang Y, et al. AmLexanox Suppresses Osteoclastogenesis ａnd Prevents Ovariectomy-Induced Bone Loss. Sci Rep. 2015 Sep 4;5:13575.