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Trilaciclib

MCE 国际站：Trilaciclib

CAS：1374743-00-6

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Trilaciclib 是一种 CDK4/6 抑制剂，对 CDK4 和 CDK6 的 IC₅₀ 分别为 1 nM 和 4 nM。 IC50 和目标：IC50：1 nM (CDK4)、4 nM (CDK6)^[1]体外： 与 Trilaciclib (G1T28) 孵育24 小时诱导强烈的 G₁ 细胞周期停滞（时间 = 0）。 Trilaciclib hydrochloride 清除后 16 小时，细胞已重新进入细胞周期并表现出与未处理的对照细胞相似的细胞周期动力学。这些结果表明 Trilaciclib 引起短暂的、可逆的 G₁ 停滞。 CDK4/6 敏感细胞中 Trilaciclib 介导的瞬时 G₁ 细胞周期停滞降低了多种与骨髓抑制相关的常用细胞毒性化疗药物的体外毒性<支持>[1]。 体内： Trilaciclib (G1T28) 处理在 12 小时时对 HSPC 的增殖产生强烈的剂量依赖性抑制，EdU 掺入在剂量-给药后 24 小时依赖方式。这些数据表明，单次口服剂量的 Trilaciclib 可以体内以剂量依赖性方式在 HSPC 中产生可逆的细胞周期停滞。在依托泊苷治疗前 30 分钟给予 100 mg/kg Trilaciclib 的小鼠仅表现出背景水平的 caspase-3/7 活性。这些数据表明 Trilaciclib 可以在体内保护骨髓免受化疗诱导的细胞凋亡。数据表明，在 5-FU 之前使用 Trilaciclib 治疗可能会减少 HSPC 中化疗引起的 5-FU 损伤，从而加速化疗后血细胞计数的恢复^[1]。

体外：与 Trilaciclib (G1T28) 孵育 24 小时可诱导强烈的 G₁ 细胞周期停滞（时间 = 0）。 Trilaciclib hydrochloride 清除后 16 小时，细胞已重新进入细胞周期并表现出与未处理的对照细胞相似的细胞周期动力学。这些结果表明 Trilaciclib 引起短暂的、可逆的 G₁ 停滞。 CDK4/6 敏感细胞中 Trilaciclib 介导的瞬时 G₁ 细胞周期停滞降低了多种与骨髓抑制相关的常用细胞毒性化疗药物的体外毒性<支持>[1]。

体内：Trilaciclib (G1T28) 治疗可在 12 小时内对 HSPC 的增殖产生强烈的剂量依赖性抑制，EdU 掺入在给药后 24 小时内以剂量依赖性方式恢复到接近基线水平。这些数据表明，单次口服剂量的 Trilaciclib 可以体内以剂量依赖性方式在 HSPC 中产生可逆的细胞周期停滞。在依托泊苷治疗前 30 分钟给予 100 mg/kg Trilaciclib 的小鼠仅表现出背景水平的 caspase-3/7 活性。这些数据表明 Trilaciclib 可以在体内保护骨髓免受化疗诱导的细胞凋亡。数据表明，在 5-FU 之前使用 Trilaciclib 治疗可能会减少 HSPC 中化疗引起的 5-FU 损伤，从而加速化疗后血细胞计数的恢复^[1]。

激酶试验：用 300 nM Trilaciclib (G1T28) 或 DMSO (0.1%) 处理 HS68、WM2664 和 A2058 细胞 4、8、16 或 24 小时。使用含有 1× HALT 蛋白酶和磷酸酶抑制剂的 1× 放射免疫沉淀测定缓冲液制备全细胞提取物。根据制造商的说明，使用试剂盒测定总蛋白浓度。对于蛋白质印迹分析，蛋白质的处理如前所述。评估作为上样对照的总 RB 和 β-微管蛋白抗体[1]。

细胞试验：使用终浓度为 10、30、100、300、1,000 或 3,000 nM 的 Trilaciclib (G1T28) 处理 HS68 细胞 24 小时。收获细胞并固定在冰冷的甲醇中。固定细胞用 20 μg 碘化丙啶、50 μg RNAse A 的 PBS-CMF（不含钙镁）+1% BSA、Fraction V 进行染色。样品在 Cyan ADP 分析仪上进行处理，并使用软件完成细胞周期分析[1 ]。

动物体内实验:小鼠[1]将H69细胞植入雌性无胸腺裸鼠并进行监测直至治疗开始。一旦肿瘤达到可接受的大小 (150 mm3)，小鼠将接受 Trilaciclib (100 mg/kg) 和拓扑替康的各种组合给药，每周 5 天，持续 4 周。治疗后长达 60 天对肿瘤进行测量。所有在 60 天之前达到过度肿瘤负荷的小鼠均被人道安乐死。使用既定方法处理和分析用盐酸 Trilaciclib 和/或拓扑替康治疗的小鼠血浆中的拓扑替康和 Trilaciclib 水平。

研究领域：Cell Cycle/DNA Damage

作用靶点：CDK

参考文献：

[1]. Bisi JE, et al. Preclinical Characterization of G1T28: A Novel CDK4/6 Inhibitor for Reduction of Chemotherapy-Induced Myelosuppression. Mol Cancer Ther. 2016 May;15(5):783-93.