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BMS 777607

MCE 国际站：BMS 777607

CAS：1025720-94-8

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：BMS 777607 (BMS 817378) 是一种 Met 相关 抑制剂，可抑制 c-Met、Axl、Ron 和 < b>Tyro3 的 IC₅₀ 分别为 3.9 nM、1.1 nM、1.8 nM 和 4.3 nM，对 Met 相关的选择性高 40 倍比 Lck、VEGFR-2 和 TrkA/B 的靶标，选择性比所有其他受体和非受体激酶高 500 多倍^[1]。 IC50 和目标：IC50：3.9 nM (c-Met)、1.1 nM (Axl)、1.8 nM (Ron)、4.3 nM (Tyro3) 体外： BMS 777607是一种选择性 ATP 竞争性 Met 激酶抑制剂，可有效阻断 c-Met 的自磷酸化，GTL-16 细胞裂解物中的 IC₅₀ 为 20 nM，并在 Met 驱动的肿瘤细胞中表现出选择性增殖抑制作用GTL-16 细胞系、H1993 和 U87^[1]。 BMS 777607 在 PC-3 和 DU145 前列腺癌细胞中抑制肝细胞生长因子 (HGF) 触发的 c-Met 自磷酸化，IC₅₀ 为 < 1 nM。 BMS 777607 对肿瘤细胞生长几乎没有影响，但对 HGF 诱导的 PC-3 和 DU145 细胞散射具有抑制作用，在 0.5 μM 时几乎完全抑制。 BMS 777607 还在两种细胞系^[2] 中以剂量依赖性方式抑制受刺激的细胞迁移和侵袭 (IC₅₀< 0.1 μM)。将 BMS 777607（约 10 μM）应用于高转移性小鼠 KHT 细胞 2 小时，有效消除基础水平的自磷酸化 c-Met，IC₅₀ 为 10 nM，而不影响总 c-Met，导致对下游信号分子磷酸化的剂量依赖性抑制，包括 ERK、Akt、p70S6K 和 S6。用 BMS 777607（约 1 μM）处理 24 小时，在纳摩尔范围内的剂量下有效抑制 KHT 细胞分散、运动和侵袭，这包括 MET 基因敲低，并适度影响细胞增殖和集落形成^{[3]< /sup>。体内：口服 BMS 777607（6.25-50 mg/kg）可显着减少无胸腺小鼠 GTL-16 人肿瘤异种移植物的肿瘤体积，且未观察到毒性< sup>
[1]}.?施用 BMS 777607（25 mg/kg/天）减少 KHT 肺肿瘤结节的数量 (28.3%)，改善形态学出血，并显着损害 6 中的转移表型-8 周龄雌性 C3H/HeJ 小鼠注射啮齿动物纤维肉瘤 KHT 细胞，与对照治疗相比没有明显的全身毒性。与载体对照^[3]相比，低剂量的 BMS 777607 (10 mg/kg) 也对肺结节形成产生轻微但不显着的抑制作用。

体外：BMS 777607 是一种选择性 ATP 竞争性 Met 激酶抑制剂，可有效阻断 c-Met 的自磷酸化，在 GTL-16 细胞裂解物中的 IC₅₀ 为 20 nM，并在 Met 驱动的细胞中表现出选择性增殖抑制作用肿瘤细胞系，如GTL-16细胞系、H1993和U87^[1]。 BMS 777607 在 PC-3 和 DU145 前列腺癌细胞中抑制肝细胞生长因子 (HGF) 触发的 c-Met 自磷酸化，IC₅₀ 为 < 1 nM。 BMS 777607 对肿瘤细胞生长几乎没有影响，但对 HGF 诱导的 PC-3 和 DU145 细胞散射具有抑制作用，在 0.5 μM 时几乎完全抑制。 BMS 777607 还在两种细胞系^[2] 中以剂量依赖性方式抑制受刺激的细胞迁移和侵袭 (IC₅₀< 0.1 μM)。将 BMS 777607（约 10 μM）应用于高转移性小鼠 KHT 细胞 2 小时，有效消除基础水平的自磷酸化 c-Met，IC₅₀ 为 10 nM，而不影响总 c-Met，导致对下游信号分子磷酸化的剂量依赖性抑制，包括 ERK、Akt、p70S6K 和 S6。用 BMS 777607（约 1 μM）处理 24 小时，在纳摩尔范围内的剂量下有效抑制 KHT 细胞分散、运动和侵袭，这包括 MET 基因敲低，并适度影响细胞增殖和集落形成^{[3]< /sup>。}

体内：口服 BMS 777607（6.25-50 mg/kg）可显着减少无胸腺小鼠 GTL-16 人肿瘤异种移植物的肿瘤体积，且未观察到毒性^[1]。 BMS 777607（25 毫克/千克/天）的给药减少了 KHT 肺肿瘤结节的数量 (28.3%)，改善了形态学出血，并显着损害了注射的 6-8 周龄雌性 C3H/HeJ 小鼠的转移表型与对照治疗相比，啮齿动物纤维肉瘤 KHT 细胞没有明显的全身毒性。与载体对照^[3]相比，低剂量的 BMS 777607 (10 mg/kg) 也对肺结节形成产生轻微但不显着的抑制作用。

细胞试验：将 KHT 细胞暴露于 BMS 777607 的系列稀释液中 96 小时，然后分别使用 MTT 测定和台盼蓝排除法测定细胞增殖和细胞死亡。 KHT 细胞集落与 BMS 777607 一起孵育 24 小时，然后用结晶紫 (0.1%) 染色并拍照以评估细胞散射。使用灭菌的 1 mL 移液器吸头在汇合的 KHT 细胞单层上划出 2 mm 划痕，然后用 BMS 777607 处理 24 小时，然后在 4 个随机区域中计数迁移到裸露区域的细胞数量，以评估细胞迁移。为了检查细胞侵袭，将预先装载有基质胶的商业 Transwell 插入物（8 μM 孔膜）与无血清培养基在存在或不存在 BMS 777607 的情况下在 37°C 下孵育 2 小时，以使基质胶再水化。然后将悬浮在无血清培养基中的细胞加载到顶室（5×103/插入物）上，并在下室中使用完全培养基（含有10％FBS）作为化学引诱剂。孵育24小时后，除去基质胶并用结晶紫对插入物进行染色。对过滤器底部的入侵细胞进行拍照和计数。

动物体内实验:BMS 777607 的药代动力学在雄性 Balb/C 小鼠中进行了表征。两组动物（每组 N=6，20-25 g）禁食过夜，并通过尾静脉静脉 (IV) 推注剂量 (5 mg/kg) 或强饲法 (10 mg/kg) 接受 BMS 777607 ）。给药后6小时喂养小鼠。在给药后0.05（或口服0.25）、0.5、1、3、6、8和24小时通过眼眶后放血获得血样（约0.2mL）。在每组中，一半动物在 0.05（或口服 0.25）、1、6 和 24 小时时放血，另一半在 0.5、3 和 8 小时时放血，从而产生复合药代动力学特征（每组 3 只小鼠）时间点）。使血样凝固并在 4°C 下离心（1500-2000 ×g）以获得血清。血清样品保存在约 20°C 下，直至通过 LC/MS/MS 进行分析。

研究领域：Protein Tyrosine Kinase/RTK

作用靶点：c-Met/HGFR | TAM Receptor

参考文献：
[1]. Schroeder GM, et al. Discovery of N-(4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide (BMS-777607), a selective ａnd orally efficacious inhibitor of the Met kinase superfamily. J Med Chem. 2009 Mar 12;52(5):1251-4.
[2]. Dai Y, et al. BMS-777607, a small-molecule met kinase inhibitor, suppresses hepatocyte growth factor-stimulated prostate cancer metastatic phenotype in vitro. Mol Cancer Ther, 2010, 9(6), 1554-1561.
[3]. Dai Y, et al. Impact of the small molecule Met inhibitor BMS-777607 on the metastatic process in a rodent tumor model with constitutive c-Met activation. Clin Exp Metastasis, 2012, 29, 253-261.