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LY-2584702 (tosylate salt)

MCE 国际站：LY-2584702 (tosylate salt)

CAS：1082949-68-5

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：4°C, sealed storage, away from moisture

生物活性：LY-2584702 tosylate salt 是 p70S6K 的选择性 ATP 竞争性抑制剂，IC₅₀ 为 4 nM。在 S6K1 酶测定中，LY-2584702 的 IC₅₀ 为 2 nM。体外 LY-2584702 (LY2584702) 抑制 HCT116 结肠癌细胞中 S6 核糖体蛋白 (pS6) 的磷酸化，IC₅₀ 为0.1-0.24 μM^[1]。在 S6K1 酶测定中，LY-2584702 (LY2584702) 的 IC₅₀ 为 2 nM。对于细胞中的 pS6 抑制，IC₅₀=100 nM。 LY-2584702 在高浓度下对 S6K 相关激酶 MSK2 和 RSK 具有一定活性（酶法 IC₅₀=58-176 nM）。 LY-2584702 以剂量依赖性方式抑制 EOMA 细胞中的 S6K 活性，这由其下游效应子 S6 的磷酸化决定^[2]。 A549 的增殖被 LY-2584702 (LY2584702) 以 0.1 μM 处理 24 小时以上显着抑制 (P<0.05)；随着治疗时间的延长和/或药物浓度的增加，下降趋势更加明显（均P<0.05）。在 SK-MES-1 中也观察到类似的结果，尽管明显的抑制作用是由 0.6 μM 的 LY-2584702 引起的（P<0.05），远高于 A549^[3]。 体内研究：LY-2584702 在 U87MG 胶质母细胞瘤和 HCT116 结肠癌异种移植模型中以 2.5 mg/kg 每天两次 (BID) 的两个剂量水平显示出显着的单药疗效和 12.5 毫克/千克出价。在 HCT116 结肠癌异种移植模型中，LY-2584702 在 TMED50（阈值最小有效剂量 50%）（2.3 mg/kg）和 TMED90（10 mg/kg）下表现出统计学显着的肿瘤生长减少^[1] .为了检查 S6K 在体内的作用，将表达 shAkt3 的 EOMA 细胞植入 nu/nu 小鼠，然后用 LY-2584702 或雷帕霉素处理 14 天。对 14 天后取出的肿瘤进行的分析表明，LY-2584702 几乎与雷帕霉素一样有效地抑制 S6 磷酸化。与 pLKO 相比，Akt3 的缺失会增加肿瘤生长。 LY-2584702 单独治疗不会显着影响 pLKO 肿瘤的生长。然而，LY-2584702 显着降低了 shAkt3^[2] 肿瘤的生长。

体外：LY-2584702 (LY2584702) 抑制 HCT116 结肠癌细胞中 S6 核糖体蛋白 (pS6) 的磷酸化，IC₅₀ 为 0.1-0.24 μM^[1]。在 S6K1 酶测定中，LY-2584702 (LY2584702) 的 IC₅₀ 为 2 nM。对于细胞中的 pS6 抑制，IC₅₀=100 nM。 LY-2584702 在高浓度下对 S6K 相关激酶 MSK2 和 RSK 具有一定活性（酶法 IC₅₀=58-176 nM）。 LY-2584702 以剂量依赖性方式抑制 EOMA 细胞中的 S6K 活性，这由其下游效应子 S6 的磷酸化决定^[2]。 A549 的增殖被 LY-2584702 (LY2584702) 以 0.1 μM 处理 24 小时以上显着抑制 (P<0.05)；随着治疗时间的延长和/或药物浓度的增加，下降趋势更加明显（均P<0.05）。在 SK-MES-1 中也观察到类似的结果，尽管明显的抑制作用是由 0.6 μM 的 LY-2584702 引起的（P<0.05），远高于 A549^[3]。

体内：LY-2584702 在 U87MG 胶质母细胞瘤和 HCT116 结肠癌异种移植模型中以 2.5 mg/kg 每天两次 (BID) 和 12.5 mg/kg BID 两种剂量水平显示出显着的单药疗效。在 HCT116 结肠癌异种移植模型中，LY-2584702 在 TMED50（阈值最小有效剂量 50%）（2.3 mg/kg）和 TMED90（10 mg/kg）下表现出统计学显着的肿瘤生长减少^[1] .为了检查 S6K 在体内的作用，将表达 shAkt3 的 EOMA 细胞植入 nu/nu 小鼠，然后用 LY-2584702 或雷帕霉素处理 14 天。对 14 天后取出的肿瘤进行的分析表明，LY-2584702 几乎与雷帕霉素一样有效地抑制 S6 磷酸化。与 pLKO 相比，Akt3 的缺失会增加肿瘤生长。 LY-2584702 单独治疗不会显着影响 pLKO 肿瘤的生长。然而，LY-2584702 显着降低了 shAkt3^[2] 肿瘤的生长。

细胞试验：LY-2584702 完全溶解于 20 mL 10% DMSO 中，并于-80°C 保存。在体外进行实验时，LY-2584702在0.5% Tween 80、5%丙二醇和30% PEG400中进一步稀释，以达到0.1 μM、0.2 μM、0.6 μM和1.0 μM的不同DMSO浓度。 Cell Counting Kit-8 (CCK-8) 用于测量体外细胞增殖。将经不同浓度LY-2584702处理24 h的细胞系A549和SK-MES-1以每孔5×103的密度接种于96孔板中，重复6次。 DMSO处理，或者换句话说，LY-2584702浓度为0作为阴性对照。接种后每24小时检测一次450 nm处的细胞吸光度以测量增殖活性
[3]。

动物体内实验:小鼠
[2] LY-2584702 在 0.25% Tween-80 和 0.05% 消泡剂中制备，并口服给小鼠（12.5 mg/kg，每天两次）。将EOMA细胞（0.3×106）皮下注射到6至8周龄的nu/nu雌性小鼠（2个部位/小鼠，4-5只小鼠/组）中。每天测量肿瘤大小。对于药物治疗，当肿瘤大小达到 0.01 cm3 时，用载体对照或 LY-2584702（12.5 mg/kg，每天两次，口服给药）治疗动物。每 3 至 4 天测量一次肿瘤大小
[2]。

研究领域：MAPK/ERK Pathway

作用靶点：Ribosomal S6 Kinase (RSK)

参考文献：
[1]. Tolcher A, et al. A phase I trial of LY2584702 tosylate, a p70 S6 kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Eur J Cancer. 2014 Mar;50(5):867-75.
[2]. Phung TL, et al. Akt1 ａnd akt3 exert opposing roles in the regulation of vascular tumor growth. Cancer Res. 2015 Jan 1;75(1):40-50.
[3]. Chen B, et al. Hyperphosphorylation of RPS6KB1, rather than overexpression, predicts worse prognosis in non-small cell lung cancer patients. PLoS One. 2017 Aug 9;12(8):e0182891.