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Tucatinib

MCE 国际站：Tucatinib

CAS：937263-43-9

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Tucatinib (Irbinitinib) 是一种有效的、具有口服活性和选择性的 HER2 抑制剂，IC₅₀ 为 8 nM。 IC50 和目标：IC50：8 nM (HER2)^[1]体外： Tucatinib 对纯化的 HER2 酶具有纳摩尔活性，约为 500 - 在基于细胞的测定中对 HER2 与 EGFR 的选择性倍数。 Tucatinib 选择性抑制受体酪氨酸激酶 HER2 相对于 EGFR^[1]。
Tucatinib 阻断 HER2 及其下游效应子 Akt 在 HER2 过表达细胞系中的增殖和磷酸化。在 EGFR 过表达细胞系中，它微弱地抑制磷酸化和增殖，表明 Tucatinib 可能具有阻断 HER2 信号而不会引起 EGFR 抑制的毒性的潜力^[1]。
< b>体内：当每种药物以最大耐受剂量给药时，Tucatinib（ONT-380，200 mg/kg/d）显示出生存获益^[1].
Tucatinib 及其活性代谢物可显着降低脑 pErbB2 (80%)^[2]。
Tucatinib (ARRY-380) 显示显着的剂量相关肿瘤生长抑制（TGI；50 mg/kg/d 时为 50%，100 mg/kg/d 时为 96%），在 9/12 只动物的较高剂量水平下出现许多部分消退（从基线大小减少 >50%）。图卡替尼 (50 mg/kg/d) 与曲妥珠单抗联合使用显示 98% 的 TGI，其中 9/12 只动物完全消退，两只部分消退^[3]。

体外：Tucatinib 对纯化的 HER2 酶具有纳摩尔活性，并且在基于细胞的测定中对 HER2 和 EGFR 的选择性大约是 500 倍。 Tucatinib 选择性抑制受体酪氨酸激酶 HER2 相对于 EGFR^[1]。
Tucatinib 阻断 HER2 及其下游效应子 Akt 在 HER2 过表达细胞系中的增殖和磷酸化。在 EGFR 过表达细胞系中，它微弱地抑制磷酸化和增殖，表明 Tucatinib 可能具有阻断 HER2 信号通路而不会引起 EGFR 抑制的毒性^[1]。

体内：Tucatinib (ONT-380, 200 mg/kg/d) 在每种药物以最大耐受剂量给药时表现出生存获益^[1]。
Tucatinib 及其活性代谢物导致脑 pErbB2 (80%) 显着减少^[2]。
Tucatinib (ARRY-380) 表现出显着的剂量相关肿瘤生长抑制（TGI；50% 在 50 mg/kg/d在 100 mg/kg/d 时为 96%），9/12 只动物在较高剂量水平下有许多部分消退（从基线大小减少 >50%）。图卡替尼 (50 mg/kg/d) 与曲妥珠单抗联合使用显示 98% 的 TGI，其中 9/12 只动物完全消退，两只部分消退^[3]。

研究领域：JAK/STAT Signaling | Protein Tyrosine Kinase/RTK

作用靶点：EGFR

参考文献：
[1]. Moulder-Thompson S, et al. Phase 1 Study of ONT-380, a HER2 Inhibitor, in Patients with HER2⁺ Advanced Solid Tumors, with an Expansion Cohort in HER2+ Metastatic Breast Cancer (MBC). Clin Cancer Res. 2017 Jan 4. pii: clincanres.1496.2016.
[2]. Abstract: In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 852. doi:1538-7445.AM2012-852
[3]. P. Lee, et al. In Vivo Activity of ARRY-380, a Potent, Small Molecule Inhibitor of ErbB2 in Combination with RP-56976. Cancer Research