异常低γ-分泌酶活性，与家族性阿尔茨海默病(fAD)基础上的大多数早老素突变有关。

然而，γ-分泌酶在更普遍的散发性AD (sAD)中的作用仍未得到解决。近日，研究人员报道了人类载脂蛋白E (ApoE)作为sAD最重要的遗传危险因素，通过其保守的c端区域(CT)与γ-分泌酶相互作用，并以细胞自主方式以底物特异性抑制γ-分泌酶。

相关研究发表在《Neuron》上，文章标题为：“Differential ａnd substrate-specific inhibition of g-secretase by the C-terminal region of ApoE2, ApoE3, ａnd ApoE4”。

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这种ApoE ct介导的抑制活性在不同的ApoE亚型中受到不同程度的损害，导致ApoE2 > ApoE3 > ApoE4效力等级顺序与其相关的AD风险呈负相关。有趣的是，在AD小鼠模型中，神经元ApoE CT从其他区域迁移到基底骨下的淀粉样斑块，减轻了斑块负担。

这些数据揭示了ApoE作为一种具有底物特异性的γ-分泌酶抑制剂的隐藏作用，并表明ApoE这种精确的γ-抑制可能可以预防sAD的风险。

总结：

ApoE亚型以细胞自主方式差异抑制APP的γ-裂解

载脂蛋白e的c端区域具有底物特异性抑制γ-分泌酶

载脂蛋白e c端区神经元表达可减轻5×FAD小鼠的斑块负担

c端区域指导载脂蛋白e从神经元向淀粉样斑块的迁移

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