在《Cell》杂志上发表的一篇新论文中，包括生物学教授Vera Gorbunova和Andrei Seluanov，生物医学遗传学教授Dirk Bohmann，以及他们的学生和博士后研究团队发现sirtuin 6（SIRT6）基因在长寿物种中负责更有效的DNA修复。这项研究为抗衰老干预提供了新的目标，并有助于预防与年龄相关的疾病。


随着人类和其他哺乳动物年龄的增长，DNA越来越容易断裂，这可能导致基因重排和突变——癌症和衰老的特征。因此，研究人员长期以来一直假设DNA修复在决定一个生物体的寿命方面起着重要作用。吸烟等行为会加剧DNA双链断裂（DSBs），但断裂本身是不可避免的，”Bohmann说。“它们总会在那里，即使你是超级健康，DSBs的主要原因之一是氧化损伤，由于我们需要氧气来呼吸，因此断裂是不可避免的。”

“像小老鼠这样的有机体，在相对较短的寿命内积累双链断裂的可能性较小，而寿命较长的有机体则相反，”Bohmann说。“如果你想活50年左右，就需要建立一个系统来解决这些问题。”

长寿基因

SIRT6常被称为“长寿基因”，因为它在组织蛋白质和招募修复断裂DNA的酶方面起着重要作用；此外，没有该基因的小鼠过早衰老，而有额外拷贝的小鼠寿命更长。研究人员假设，如果更长的寿命需要更有效的DNA修复，寿命更长的生物体可能进化出更有效的DNA修复调节剂。因此，长寿物种的SIRT6活性是否增强？

为了验证这一理论，研究人员分析了18种寿命从3年（老鼠）到32年（裸鼹鼠和海狸）的啮齿类动物的DNA修复情况。他们发现寿命更长的啮齿动物也经历了更有效的DNA修复，因为它们的SIRT6基因产物SIRT6蛋白质更有效。也就是说，SIRT6在每个物种中都不相同。相反，该基因与长寿共同进化，变得更有效了，因此SIRT6更强的物种寿命更长。“SIRT6蛋白似乎是决定寿命的主要因素。我们发现，在细胞水平上，它们的DNA修复效果更好，在生物体水平上，寿命更长。”

研究人员随后分析了老鼠体内弱SIRT6蛋白与海狸体内强SIRT6蛋白之间的分子差异。他们鉴定了五种氨基酸，负责制造更强的SIRT6蛋白，“在修复DNA和更好的酶功能方面更为活跃，”Gorbunova说。当研究人员将海狸和小鼠SIRT6插入人体细胞时，与插入小鼠SIRT6相比，海狸SIRT6能更好地减少应激诱导的DNA损伤。海狸SIRT6也比老鼠SIRT6能更好地延长果蝇的寿命。

拥有更强SIRT6的物种？

尽管看起来人类SIRT6已经被优化了功能，“还有比我们人类寿命更长的其他物种，”Seluanov说。研究的下一步包括分析那些比人类寿命更长的物种——比如能活200多年的座头鲸——是否进化出了更强大的SIRT6基因。

最终目标是预防人类与年龄相关的疾病，Gorbunova说。”如果疾病的发生是因为DNA随着年龄增长而变得无序，我们可以利用类似的研究来针对那些可以延缓癌症和其他退化性疾病的干预措施。”