生物药在治疗许多疾病方面显示出巨大的景，包括许多曾经以为的“不治之症”。然而，由于生物材料的敏感性，需要门的研发和制造过程。

冷冻干燥有助于保持产品的生物活性、结构完整性和同质质量，对产品的成功至关重要。但生物制品冷冻干燥从早期研发到商业生产过程中面临诸多挑战。生物制品公司该如何应对这些这些挑战呢？

美国食品药品监督管理局（FDA）和其他监管机构强烈建议采用质量源于设计（QbD）方法来生产药物。从事生物制品的公司需要有可靠数据和稳健流程来提供成功的产品。

LoS—冻干放大化的有效工具

意识到冻干放大化的内在挑战，为了在生物药的开发和生产中实现更好的结果，SP Scientific创建了Line of Sight（LoS）工具。

LoS是一套工具，包含技术和设备，可用于研发和生产的各个阶段，以提高冷冻干燥过程的可控性和质量一致性。这套PAT技术内置于从小型到大型商用冷冻干燥机中，为冻干业人员提供了一种清晰的、实时数据支持的方法。

LoS工具包括一系列冻干设备，SP Hull LyoStar™4.0冷冻干燥机，是冻干工艺开发优化的“绝佳工具”。LyoConstellation™系列大型冷冻干燥机，既满足工艺开发 ，又符合商业生产及无菌操作要求。

所有冻干机均配备的PAT工具，例如——

# ControLyo®用于晶核控制；

# SMART™用于初干燥优化；

# LyoFlux® TDLAS蒸汽质量流量传感器，非侵入式检测关键产品和过程参数；

# 无线Tempris®传感器用于产品温度测量。

围绕这套工具，接下来我们详细聊聊这套工具如何解决冷冻干燥从早期研发到商业生产过程中的一些问题。

PAT—提高冻干工艺效率

如文FDA也提到的，LoS同样遵循QbD原则，利用过程分析技术(PAT)，改进冷冻干燥过程，监测关键的工艺参数，并监测其对产品质量的影响。创造一个非常理想的设计空间，LoS可扩展设计空间，提高冻干工艺效率。

图1：冻干过程的设计空间

SMART™冻干技术

初干燥优化工具

SMART™冻干技术，使用压力测温(MTM)技术来计算蛋糕的阻力和冰层表面温度。AutoMTM允许研究人员运行自己的冻干循环，报告关键过程和产品参数。

►通常在一次实验后即可得出符合要求的冻干循环，节省时间进行进一步的实验，以测试工艺限。

通过压力升高测试数据，根据传热和传质方程式，可以计算：

• 冰层表面温度

• 干燥层阻力

• 冰层厚度

• 热量流/质量传输

根据检测到的数据自动调整隔板温度和真空度，使样品始终处于目标温度以下。

科学的冻干周期优化，不是尝试法。替代T型热电偶的测试方法，减少/消除了对热电偶测试温度法的依赖和误差影响。

MTM 温度压力测试法 — 主动智能测试法，大大缩短了用户摸索冻干工艺的时间。

Tempris®传感器

实时准确的产品温度测量

LoS还提供了另一种产品温度测量工具——Tempris®传感器可以在冻干产品的开发、技术转移和生产过程中准确、实时地测定温度。

传统使用热电偶测量产品温度，但热电偶难以在小瓶中定位，数据不可靠，并产生无菌问题。Tempris®传感器可实现无线实时温度测量。可清洁，可灭菌，可加载到RABs或全部隔离保护的系统中。Tempris®传感器具有更高的成本效率和可重复性，在整个生产过程的各个阶段都很实用。

图2：Tempris®传感器

LyoFlux®传感器

把控测量蒸汽质量流量

LyoFlux®传感器使用可调谐二管激光吸收光谱（TDLAS）技术测量水蒸气浓度和流速，得出冰层界面温度。LyoFlux®只需三次实验，就可计算产品的工艺设计空间参数，而传统上至少需要5次或6次。一次运行即可测定MAX升华速率，确定设备性能。确定设备性能后，可确定小瓶的传热系数Kv。LyoFlux®通过改变腔室压力和监测各压力设定点的升华率，可以在一次测试中执行多个实验。

图3：TDLAS安装在Lyostar 3冻干机中的示意图

LyoFlux®还可以测定小瓶冷冻干燥期间的产品阻力。尽可能大限度地减少进行多组实验所需的停机时间，获得产品属性和设备性能数据，用于进一步分析设计空间。

TDLAS技术适用于实验室、中试和生产冻干机。通过非接触式的测定:可判断主干燥和二次干燥终点，平均产品温度，平均产品阻力，传热系数Kv及对冻干机性能进行鉴定。

ControLyo®技术

冰点的准确控制

成核是一个随机过程，小瓶在不同时间随机成核，导致批次一致性差。SP Scientific ControLyo®技术利用惰性气体加压减压步骤控制产品腔内所有小瓶在较高温度下瞬时成核。使过冷度小化，产生大的冰晶体。当冰升华时，大晶体会产生更大的升华通道，减少干燥阻力，缩短干燥时间。

研究表明，成核温度每升高1℃，初干燥时间减少3%。

For every 1 degree increase in nucleation temperature, drying times are reduced by 3%. [1]

Los—实现从早期开发到商业化的平稳过渡

无论是在早期开发阶段、临床阶段、中试批次还是商业化生产，影响产品的关键参数都是相同的。然而，由于每个阶段的设备不同，工艺转移往往需要反复优化。

LoS技术包括用于产品开发每个阶段的冷冻干燥机(LyoStar™, LyoConstellation™)，旨在通过可扩展的技术(SMART™, LyoFlux® TDLAS, Tempris®和ControLyo®)，小化这些差异。在产品研发到生产的各个过程中使用相同的技术，可以提供对产品更多方位的理解，大大增加成功的可能性。

参考文献：

[1] Searls JA, Carpenter T, Randolph, TW., 2001. The Ice Nucleation Temperature Determines the Primary Drying Rate of Lyophilization for Samples Frozen on a Temperature Controlled Shelf. JpharmSci 90: 860-871.