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RS-127445

MCE 国际站：RS-127445 hydrochloride

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-15419

CAS：199864-86-3

纯度：99.78%

存储条件：4°C, sealed storage, away from moisture *In solvent : -80°C, 6 months; -20°C, 1 month (sealed storage, away from moisture)

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：RS-127445 hydrochloride 是一种有效的，具有口服活性的，高亲和力选择性 5-HT2B 受体拮抗剂，pKi 为 9.5，比作用于其他受体和离子通道的选择性高 1000 倍。

生物活性：RS-127445 hydrochloride 是一种选择性、高亲和力、口服生物可利用的 5-HT_2B 受体 拮抗剂，具有 pK_i 9.5。与许多其他受体和离子通道结合位点相比，RS-127445 hydrochloride 对该受体的选择性高 1000 倍^[1]。 IC50 和目标：pKi：5.5 (5-HT_1A)，2.7（单胺摄取），<6（5-HT_1B/D），<6（5- HT₃), <6 (5-HT₅), <6 (5-HT₆), 6.3 (5-HT_>2A), 6.4 (5-HT_2C), 9.5 (5-HT_2B)^[1]体外： RS-127445 被发现对 5-HT_2B 受体具有纳摩尔亲和力（pK_i=9.5± 0.1) 和 1,000 倍的选择性，与许多其他受体和离子通道结合位点相比。 RS-127445 有效地取代 CHO-K1 细胞中表达的人重组 5-HT_2B 受体的 [³H]-5-HT。 RS-127445 对 5-HT_2B 受体的亲和力（pK_i 值）为 9.5±0.1 (n=9)。 RS-127445 对 5-HT_2B 受体具有选择性，对人重组 5-HT_2A、5-HT_{2C< 的亲和力低约 1000 倍/sub>、5-HT₅、5-HT₆ 和 5-HT₇ 受体，一个 5-HT_{1A< /sub> 大鼠脑膜中的受体，牛尾状核中的 5-HT_1B/D 受体，以及兔血小板中的单胺摄取位点。 RS-127445 有效阻断 5-HT (10 nM) 在表达 5-HT_2B 受体的 HEK-293 细胞中引起的细胞内钙浓度增加（pIC₅₀ 10.4±0.1)。在表达人重组 5-HT_2B 受体的细胞中，RS-127445 有效拮抗 5-HT 诱发的肌醇磷酸盐 (pK_B=9.5±0.1) 和 5- HT 诱发细胞内钙增加 (pIC₁₀=10.4±0.1)。 RS-127445 还阻断大鼠离体胃底的 5-HT 诱发收缩 (pA_2B=9.5±1.1) 和 (±)α-甲基-5-HT 介导的大鼠颈静脉松弛(pA₂=9.9±0.3)^[1]。体内：在大鼠中，RS-127445 可通过口服或腹膜内途径生物利用的比例分别为 14% 和 60%。腹膜内给药 RS-127445 (5 mg/kg) 产生的血浆浓度预计可使可及的 5-HT_2B 受体完全饱和至少 4 小时。RS-127445 (5 mg/kg) 给药至大鼠通过口服、腹膜内和静脉内途径。血浆峰值浓度迅速达到，最高浓度出现在静脉内和腹腔内给药后测量的个时间点（0.08 小时）和口服给药后 0.25 小时。 RS-127445 从血浆中清除，估计终末消除半衰期约为 1.7 小时。当通过口服和腹膜内途径给药时，RS-127445 的生物利用度约为静脉给药的 14% 和 62%。大约 60% 的腹膜内剂量和 14% 的口服剂量 RS-127445 (5 mg/kg) 是生物可利用的^[1]。 RS-127445 (1-30 mg/kg)，剂量依赖性地减少粪便排出量，在 10 和 30 mg/kg (n=6-11) 时达到显着性。在血液和大脑中，>98% 的 RS-127445 与蛋白质结合^[2]。}}

体外：我们发现 RS-127445 对 5-HT2B 受体具有纳摩尔亲和力 (pKi=9.5±0.1)，与众多其他受体和离子通道结合位点相比，RS-127445 对该受体的选择性高出 1,000 倍。RS-127445 可有效取代 CHO-K1 细胞中表达的人类重组 5-HT2B 受体中的 [3H]-5-HT。RS-127445 对 5-HT2B 受体的亲和力 (pKi 值) 为 9.5±0.1 (n=9)。 RS-127445 对 5-HT2B 受体具有选择性，对人类重组 5-HT2A、5-HT2C、5-HT5、5-HT6 和 5-HT7 受体、大鼠脑膜中的 5-HT1A 受体、牛尾状核中的 5-HT1B/D 受体以及兔血小板中的单胺摄取位点的亲和力大约低 1000 倍。RS-127445 可有效阻断 5-HT (10 nM) 引起的表达 5-HT2B 受体的 HEK-293 细胞内钙浓度的增加 (pIC50 为 10.4±0.1)。在表达人重组5-HT2B受体的细胞中，RS-127445可有效拮抗5-HT引起的肌醇磷酸盐形成（pKB=9.5±0.1）和5-HT引起的细胞内钙离子升高（pIC10=10.4±0.1）。RS-127445还可阻断5-HT引起的大鼠离体胃底收缩（pA2B=9.5±1.1）和（±）α-甲基-5-HT介导的大鼠颈静脉舒张（pA2=9.9±0.3）[1]。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：在大鼠中，通过口服或腹膜内途径生物利用的 RS-127445 比例分别为 14% 和 60%。腹膜内注射 RS-127445 (5 mg/kg) 产生的血浆浓度预计至少在 4 小时内完全饱和可及的 5-HT2B 受体。RS-127445 (5 mg/kg) 通过口服、腹膜内和静脉途径给大鼠给药。血浆浓度迅速达到峰值，在静脉和腹膜内给药后测量的个时间点 (0.08 小时) 以及口服给药后 0.25 小时达到最高浓度。RS-127445 从血浆中清除，估计终末消除半衰期约为 1.7 小时。 RS-127445 口服和腹腔注射的生物利用度约为静脉注射的 14% 和 62%。RS-127445（5 mg/kg）腹腔注射剂量的约 60% 和口服剂量的 14% 可生物利用[1]。RS-127445（1-30 mg/kg）剂量依赖性地减少粪便排出量，在 10 和 30 mg/kg 时达到显著水平（n=6-11）。在血液和脑中，>98% 的 RS-127445 与蛋白质结合[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：使用雄性 Sprague-Dawley 大鼠（200 克）。为了比较 RS-127445 在不同给药途径下的血浆动力学，将 90 只大鼠分成三个治疗组，每组 30 只。将单剂量 RS-127445（5 毫克/千克）溶解（2.5 毫克/毫升）在乙醇：丙二醇：水（10：50：40，v：v：v）中，给每只大鼠给药。在给药后 0.08、0.25、0.5、1、2、4、8 和 24 小时，对大鼠进行麻醉并通过心脏穿刺采集血样。使用成年雄性 C57BL/6J 小鼠（25-30 克）。 RS-127445（1 nM-10 µM，每个组织单一浓度，接触时间 15 分钟）或载体（5 或 50 µL DMSO）的效果表示为与四个用药前、用药后 EFS 收缩反应的平均幅度相比幅度的百分比变化。使用双样本等方差 t 检验分析结果。MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：将表达人类 5-HT2B 受体的 HEK-293 细胞与 [3H]-肌醇 (1.67 μCi/mL) 一起放入 162 cm2 烧瓶中，在 37°C 下在含有 10% 透析胎牛血清的无肌醇 Ham's F12 培养基中孵育过夜。收获细胞，用磷酸盐缓冲盐水清洗五次，然后以约 3×106 细胞/mL 的密度重新悬浮在无肌醇 Ham's F12 培养基中。RS-127445 (10 μM) 最初溶于 10% (v/v) DMSO 和 90% 无肌醇 Ham's F12 培养基中。随后用无肌醇 Ham's F12 培养基进行稀释。将 5-HT 溶解在不含肌醇的 Ham's F12 培养基中，该培养基含有 100 mM LiCl 和 1 mM 抗坏血酸。将 RS-127445、载体或其他拮抗剂与 240 μL 细胞悬浮液在 37°C 下预孵育 20 分钟。通过添加 5-HT 启动反应。六十分钟后，通过添加 50 μL 冰冷的 20% 高氯酸终止反应，在冰水浴中冷却 10 分钟，然后用 160 μL 1 N KOH 中和。在室温下用 2 ml 50 mM Tris-HCl（pH 7.4）稀释每个样品。将水相部分（2.2 mL）转移到 Dowex AG1X8 柱（1 ml，1:1，w/v）上，该柱已用 5 ml 蒸馏水清洗过。然后用 18 毫升蒸馏水冲洗柱子，用 3 毫升 1 N HCl 洗脱肌醇磷酸盐。使用 Packard 1900CA 分析仪[1] 通过液体闪烁光谱法测定洗脱的放射性。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

参考文献：

[1]. Bonhaus DW, et al. RS-127445: a selective, high affinity, orally bioavailable 5-HT2B receptor antagonist. Br J Pharmacol. 1999 Jul;127(5):1075-82.
[2]. Bassil AK, et al. Inhibition of colonic motility and defecation by RS-127445 suggests an involvement of the 5-HT2B receptor in rodent large bowel physiology. Br J Pharmacol. 2009 Sep;158(1):252-8

品牌介绍:
• MCE (MedChemExpress) 拥有200 多种全球化合物库，我们于为全球科研客户提供前沿最全的高品质小分子活性化合物；
• 50,000 多种高选择性抑制剂、激动剂涉及各热门信号通路及疾病领域；
• 产品种类涵盖各种重组蛋白，多肽，常用试剂盒，更有 PROTAC、ADC 等特色产品，广泛应用于新药研发、生命科学等科研项目；
• 提供虚拟筛选，离子通道筛选，代谢组学分析检测分析，药物筛选等专业技术服务；
• 设有专业的实验中心和严格的质控、验证体系；
• 提供 LC/MS、NMR、HPLC、手性分析、元素分析等各项质检报告，确保产品的高纯度、高品质；
• 产品的生物活性多经各国客户实验验证；
• Nature, Cell, Science 等多种期刊及制药专利收录了MCE客户的科研成果；
• 专业团队跟踪的制药及生命科学研究进展，为您提供全球的活性化合物；
• 与世界各大制药公司及知名科研机构建立了长期的合作。