当前GLP-1类减肥药虽药效明显，但伴随显著肌肉流失，影响减重质量与长期健康。ActRII作为在脂肪和肌肉细胞中广泛表达的Activin受体，其通路活化与脂肪积累和肌肉萎缩密切相关。靶向ActRII的抑制剂有望兼顾减脂与保肌，被视为下一代减重疗法的潜力新星。

一、ActRII结构

ActRII包括ACVR2A和ACVR2B，均为单次跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶型受体，由约500个氨基酸残基组成。其结构包括一个富含半胱氨酸的胞外配体结合结构域（约110个残基）、一个跨膜区（约26个残基）和一个胞内激酶结构域（约360个残基）。I型受体则在激酶结构域前具有独特的GS区，受II型受体磷酸化后激活信号转导，介导Smad蛋白的募集。ActRII需与I型受体协同发挥功能，参与调节细胞增殖、分化、凋亡、成骨及代谢稳态等多种生理过程。

二、ActRII信号通路

激活素、肌肉生长抑制素（GDF8）及GDF11等配体通过与ActRII高亲和力结合，形成配体-受体复合物，随后招募ActRI并促使其被ActRII磷酸化激活。激活的ActRI可进一步磷酸化Smad2/3，后者与Smad4形成复合物进入细胞核，调控基因表达。此外，激活素信号也可通过非Smad通路如MAPK发挥作用。抑制素通过与ActRII及β聚糖结合形成复合物，阻断激活素信号；而卵泡抑素、肌生长抑制素前体和受体胞外结构域等则在胞外空间中中和配体，防止其与受体结合，从而负向调控该通路。

激活素-ActRII通路调控胚胎发育、代谢和免疫，异常活化与肥胖、肌肉萎缩等疾病相关。GDF8作为肌肉生长抑制因子，通过ActRII特别是ACVR2B调节骨骼肌大小。

三、相关疾病

1.肌肉疾病

研究显示，敲除myostatin基因可使小鼠肌肉量增加25-30%，在多种动物乃至人类中也观察到类似的“双肌”现象。与广泛作用于多种细胞的Activin不同，myostatin特异性调控骨骼肌生长，因此被视为治疗肌肉萎缩等疾病的关键靶点，目前相关药物多用于肌肉疾病治疗。

2.代谢疾病

研究显示，ActRII在代谢紊乱中发挥重要作用，ActRIIA突变小鼠胰腺发育异常并易患糖尿病，肥胖小鼠体内myostatin和ActRIIB表达显著升高。Bimagrumab在包涵体肌炎临床试验中虽增肌未改善功能，后转向肥胖和2型糖尿病治疗。II期试验中，bimagrumab组48周内脂肪量减少20.5%，肌肉量增加3.6%，且代谢指标显著改善。

3.癌症

研究表明，activin受体及activin/TGF-β Smads失调与癌症发生密切相关。TGF-β和activin可促进肿瘤基质中肌成纤维细胞从间充质祖细胞分化，助力肿瘤侵袭。目前，除bimagrumab外，全球还有三款ActRII靶向药物在研，其中两款专注于癌症治疗。

菲恩生物是一家专注于可成药靶点临床前研发及相关服务的生物技术公司。针对ActRII靶点，菲恩生物已开发人源ACVR2A和ACVR2B重组蛋白，采用哺乳动物表达系统，确保蛋白功能高度保留。公司还提供多种物种蛋白定制及抗体开发服务，欢迎客户咨询合作。

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