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Lenalidomide

MCE 国际站：Lenalidomide

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：191732-72-6

纯度：0.9995

货号：HY-A0003

中文名称：来那度胺；雷那度胺

Synonyms：来那度胺; CC-5013

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 1 年 -20°C 6 个月

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Lenalidomide (CC-5013) 是 Thalidomide 的衍生物，也是一种具有口服活性免疫调节剂，以分子胶的方式作用。Lenalidomide (CC-5013) 是一种泛素 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 的配体，可通过 CRBN-CRL4 泛素连接酶对两种淋巴转录因子 IKZF1 和 IKZF3 进行选择性泛素化和降解。Lenalidomide (CC-5013) 特别地抑制成熟 B 细胞淋巴瘤 (包括多发性骨髓瘤) 的生长，并诱导 T 细胞释放白细胞介素-2 (IL-2)。

体外：来那度胺可有效刺激 T 细胞增殖以及 IFN-γ 和 IL-2 的产生。来那度胺已被证实可抑制促炎性细胞因子 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12 的产生，并增加人 PBMCs 中抗炎性细胞因子 IL-10 的产生。来那度胺可直接下调 IL-6 的产生，还可抑制多发性骨髓瘤 (MM) 细胞与骨髓基质细胞 (BMSC) 的相互作用，从而增加骨髓瘤细胞的凋亡[2]。沙利度胺、来那度胺和泊马度胺与 CRBN-DDB1 复合物具有剂量依赖性相互作用，IC50 值分别为 ~30 μM、~3 μM 和 ~3 μM。这些 CRBN 表达降低的细胞（U266-CRBN60 和 U266-CRBN75）在 0.01 至 10 μM 的剂量反应范围内对抗增殖作用的敏感性低于亲本细胞[3]。沙利度胺类似物来那度胺可作为人类 E3 泛素连接酶 cereblon 和 CKIα 之间的分子胶，可诱导该激酶的泛素化和降解，从而可能通过激活 p53 杀死白血病细胞[5]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：通过静脉注射、腹腔注射和口服途径给药时，来那度胺剂量高达 15、22.5 和 45 mg/kg 时会产生毒性。由于在我们的 PBS 给药载体中的溶解度有限，这些最大剂量的来那度胺耐受性良好，但静脉注射剂量为 15 mg/kg 时有 1 只小鼠死亡（总共 4 只）。值得注意的是，在研究中，静脉注射剂量为 15 mg/kg（n=3）或 10 mg/kg（n=45）或通过静脉注射、腹腔注射和口服途径的任何其他剂量水平时均未观察到其他毒性[4]。MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[4] 使用 8-10 周龄的印迹控制区 (ICR) 小鼠。来那度胺在含有 1% HCl 的 PBS 中浓度为 3.5 mg/mL 及以上时不完全溶解，因为充分混合后仍有可见颗粒残留。因此，选择 3 mg/mL 作为最大给药溶液浓度（无可见颗粒）。单只小鼠最初以 3、10 或 15 mg/kg IV；4.5、15 或 22.5 mg/kg IP；和 9、30 或 45 mg/kg PO 给药。然后以最大剂量（按体积计算）和来那度胺在给药溶液中的溶解度评估另外的小鼠（n=4）。密切监测所有小鼠 1 小时，并在给药后 3、6 和 24 小时重新评估毒性[4]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：细胞系 NCI-H929 和 U266 以及 DF15 细胞在含有 10% (V/V) 热灭活胎牛血清并补充 2 mM 谷氨酰胺的 RPMI-I640 培养基中生长。为了产生来那度胺抗性细胞系，NCI-H929 细胞连续用对照（最终 0.1% DMSO）或低剂量来那度胺 (1 μM) 处理（每 3-4 天添加新鲜来那度胺一次）2 个月，直到细胞增殖不再受来那度胺 (1 μM) 抑制，通过细胞活力 (Vi-cell XR 细胞活力分析仪)、流式细胞术细胞增殖和细胞周期分析 (碘化丙啶染色) 确定。在获得对 1 μM 的抗性后，抗性的 H929 细胞系用来那度胺 (10 μM) 处理另外 4 个月。经过这段时间后，细胞培养物完全建立了对高剂量来那度胺（30 μM）的耐药性。在进行本文所述实验之前，将 H929 来那度胺耐药细胞从化合物培养物中取出，放置 5-7 天后再使用[3]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：Cereblon

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参考文献：

[1]. Omran A, et al. Effects of MRP8, LPS, ａnd lenalidomide on the expressions of TNF-α , brain-enriched, ａnd inflammation-related microRNAs in the primary astrocyte culture. ScientificWorldJournal. 2013 Sep 21;2013:208309.[2]. Kotla V, et al. Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2009 Aug 12;2:36.[3]. Lopez-Girona A, et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory ａnd antiproliferative activities of lenalidomide ａnd pomalidomide. Leukemia. 2012 Nov;26(11):2326-35.[4]. Rozewski DM, et al. Pharmacokinetics ａnd tissue disposition of lenalidomide in mice. AAPS J. 2012 Dec;14(4):872-82.[5]. Minzel W, et al. Small Molecules Co-targeting CKIα ａnd the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models. Cell. 2018 Sep 20;175(1):171-185.e25.[6]. Nagashima, Takeyuki, et al. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING BICYCLIC NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT. Patent. 20170360780A1.[7]. Krnke J, et al. Lenalidomide induces degradation of IKZF1 ａnd IKZF3. Oncoimmunology. 2014 Jul 3;3(7):e941742.