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Lonafarnib | 洛那法尼

MCE 国际站：Lonafarnib

中文名：洛那法尼

CAS：193275-84-2

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Lonafarnib (Sch66336) 是一种有效的口服活性法尼基转移酶 (FTase) 抑制剂。 Lonafarnib 抑制 H-ras、K-ras 和 N-ras 的活性，IC 为 ₅₀ 值分别为 1.9 nM、5.2 nM 和 2.8 nM。 Lonafarnib 还具有抗丁型肝炎病毒 (HDV) 活性。 IC50 和目标：IC50：1.9 nM (H-ras)、5.2 nM (K-ras)、2.8 nM (N-ras)^[1]体外： Lonafarnib (Sch66336) 有效抑制全细胞中的 Ha-Ras 加工，并阻断表达活化 Ki-Ras 蛋白的成纤维细胞和人类肿瘤细胞系的转化生长特性^[1]。与对照治疗^[2] 相比，所有含有 Lonafarnib (10 μM) 的治疗组都显示出显着更高水平的未法呢基化 H-Ras (116-137%)。体内在小鼠、大鼠和猴子系统中，Lonafarnib (Sch66336) 具有出色的口服生物利用度和药代动力学特性。在裸鼠体内，Lonafarnib 在多种人类肿瘤异种移植模型中表现出强大的口服活性，包括结肠、肺、胰腺、前列腺和膀胱来源的肿瘤^[1]。与赋形剂处理的对照动物相比，单独的 Lonafarnib（80 mg/kg 通过口服管饲，每天一次）抑制原位 U87 肿瘤的能力有限（T/C 为 0.67）。 XRT/Tem 的组合（2.5Gy/天，持续 2 天；在 XRT 前 90 分钟通过口服管饲 5 mg/kg）旨在在体内产生适度的肿瘤生长抑制（T/C 为 0.42）。同时使用 Lonafarnib/XRT/Tem（Lonafarnib 80 mg/kg 口服强饲法，每天一次，XRT 2.5Gy/天，持续 2 天，XRT 前 90 分钟口服强饲法 Tem 5 mg/kg）提供最强的生长抑制（T /C 为 0.02)，并且比 XRT/Tem (p<0.04) 显着更有效，大多数动物在两周后肿瘤体积减少 (p<0.05) 并在 4 周后持续存在 (p<0.05)<支持>[2]。

体外：Lonafarnib (Sch66336) 有效抑制全细胞中的 Ha-Ras 加工，并阻断表达活化 Ki-Ras 蛋白的成纤维细胞和人类肿瘤细胞系的转化生长特性^[1]。与对照治疗^[2] 相比，所有含有 Lonafarnib (10 M) 的治疗组都显示出显着更高水平的未法呢基化 H-Ras (116-137%)。

体内：在小鼠、大鼠和猴子系统中，Lonafarnib (Sch66336) 具有出色的口服生物利用度和药代动力学特性。在裸鼠体内，Lonafarnib 在多种人类肿瘤异种移植模型中表现出强大的口服活性，包括结肠、肺、胰腺、前列腺和膀胱来源的肿瘤^[1]。与赋形剂处理的对照动物相比，单独的 Lonafarnib（80 mg/kg 通过口服管饲，每天一次）抑制原位 U87 肿瘤的能力有限（T/C 为 0.67）。 XRT/Tem 的组合（2.5Gy/天，持续 2 天；在 XRT 前 90 分钟通过口服管饲 5 mg/kg）旨在在体内产生适度的肿瘤生长抑制（T/C 为 0.42）。同时使用 Lonafarnib/XRT/Tem（Lonafarnib 80 mg/kg 口服强饲法，每天一次，XRT 2.5Gy/天，持续 2 天，XRT 前 90 分钟口服强饲法 Tem 5 mg/kg）提供最强的生长抑制（T /C 为 0.02)，并且比 XRT/Tem (p<0.04) 显着更有效，大多数动物在两周后肿瘤体积减少 (p<0.05) 并在 4 周后持续存在 (p<0.05)<支持>[2]。

激酶试验：FPT活性通过测量[3H]法呢基从[3H]法呢基PPi到三氯乙酸可沉淀的Ha-Ras-CVLS的转移来确定。使用 [3H]香叶基香叶基二磷酸和 Ha-Ras-CVLL 作为底物类似地测定 GGPT-1 活性[1]。

细胞试验：使用 CellTiter96 水性测定试剂盒。在 96 孔组织培养板中以 5000 个细胞/孔进行测定。药物暴露后 24 小时对板进行照射，XRT 后 96 小时进行测定，每天应用新鲜的药物治疗。为了定量，将染料直接添加到每个孔中，按照制造商的建议洗涤板，并通过光密度确定细胞活力。使用学生 T 检验分析显着性。 12 孔板每孔接种 100,000 个细胞。铺板后 24 小时开始药物处理，每 24 小时更换一次培养基，总共 96 小时的药物暴露。药物暴露 24 小时后对板进行照射。将来自三组重复治疗的细胞进行胰蛋白酶处理，并在照射后 48 小时使用 Z1 系列库尔特计数器进行计数，并与第 1 天（药物治疗开始当天）计数的孔中的细胞数进行比较。药物处理后的增殖相对于对照孔标准化并表示为对照处理的％。使用学生 T 检验[2] 分析显着性。

动物体内实验:小鼠[2] Lonafarnib 每天一次，剂量为 80 毫克/公斤，每周称重两次，以确保剂量准确。 XRT 前 90 分钟以 5 mg/kg 管饲方式给予替莫唑胺 (Tem)。对于辐射，将麻醉的小鼠放置在铅屏蔽装置中，该装置仅限制头部的辐射暴露。使用 Gammacell 40 辐照器进行治疗（2.5Gy/天，持续两天），辐射强度为 100 拉德/分钟。对于体内组合实验，选择次优剂量的 XRT/Tem 以允许鉴定 Lonafarnib 的协同效应。

研究领域：Metabolic Enzyme/Protease | GPCR/G Protein | MAPK/ERK Pathway | Autophagy

作用靶点：Farnesyl Transferase | Ras | Autophagy

参考文献：

[1]. Liu M, et al. Antitumor activity of SCH 66336, an orally bioavailable tricyclic inhibitor of farnesyl protein transferase, in human tumor xenograft models ａnd wap-ras transgenic mice. Cancer Res. 1998 Nov 1;58(21):4947-56.[2]. Chaponis D, et al. Lonafarnib (SCH66336) improves the activity of temozolomide ａnd radiation for orthotopic malignant gliomas. J Neurooncol. 2011 Aug;104(1):179-89.[3]. Koh C,et al. Oral prenylation inhibition with lonafarnib in chronic hepatitis D infection: a proof-of-concept randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2A trial. Lancet Infect Dis. 2015 Oct;15(10):1167-1174.