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Saracatinib | 塞卡替尼

MCE 国际站：Saracatinib

中文名：塞卡替尼

CAS：379231-04-6

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Saracatinib (AZD0530) 是一种有效的 Src 家族抑制剂，对 c-SrcIC₅₀ 为 2.7 至 11 nM >、Lck、c-YES、Lyn、Fyn、Fgr 和大块。 Saracatinib 显示出比其他酪氨酸激酶高的选择性^[1]。 IC50 和目标：IC50：2.7 nM (Src)、30 nM (v-Abl)、66 nM (EGFR)、200 nM (c-Kit)^[1]In体外： Saracatinib (AZD0530) 是一种可口服的 Src 抑制剂，在体外表现出有效的抗迁移和抗侵袭作用，并在膀胱癌小鼠模型中抑制转移。 Saracatinib 的抗增殖活性因细胞系而异（IC₅₀ 为 0.2-10 μM）。 Saracatinib 有效抑制 Src3T3 小鼠成纤维细胞的增殖，并在一系列含有内源性 Src 的人类癌细胞系中表现出可变的抗增殖活性。观察到用 Saracatinib 测试的五种人类癌细胞系（肿瘤类型：结肠癌、前列腺癌、肺癌和白血病）的亚微摩尔生长抑制，IC₅₀ 值为 0.2-0.7 μM。在为期 3 天的 MTS 细胞增殖试验中，Saracatinib 抑制 Bcr-Abl 驱动的人白血病细胞系 K562 的增殖，IC₅₀ 为 0.22 μM。在微滴迁移试验中，Saracatinib 以浓度依赖性方式减少人肺癌 A549 细胞的迁移（IC₅₀ 0.14 μM）^[1]。 体内： Saracatinib (AZD0530) 治疗以剂量依赖性方式有效抑制皮下移植的 Src3T3 成纤维细胞在小鼠和大鼠中的增殖。在这两种模型中，在 ≥ 6 mg/kg/天的剂量下观察到肿瘤生长的显着抑制（小鼠抑制 60%，大鼠抑制 98% 与载体治疗的动物相比），并且在研究的最大剂量下，完全抑制肿瘤生长观察到（小鼠 25 mg/kg/天和大鼠 10 mg/kg/天时 100% 抑制）^[1]。

体外：Saracatinib (AZD0530) 是一种可口服的 Src 抑制剂，在体外表现出有效的抗迁移和抗侵袭作用，并在膀胱癌小鼠模型中抑制转移。 Saracatinib 的抗增殖活性因细胞系而异（IC₅₀ 为 0.2-10 μM）。 Saracatinib 有效抑制 Src3T3 小鼠成纤维细胞的增殖，并在一系列含有内源性 Src 的人类癌细胞系中表现出可变的抗增殖活性。观察到用 Saracatinib 测试的五种人类癌细胞系（肿瘤类型：结肠癌、前列腺癌、肺癌和白血病）的亚微摩尔生长抑制，IC₅₀ 值为 0.2-0.7 μM。在为期 3 天的 MTS 细胞增殖试验中，Saracatinib 抑制 Bcr-Abl 驱动的人白血病细胞系 K562 的增殖，IC₅₀ 为 0.22 μM。在微滴迁移试验中，Saracatinib 以浓度依赖性方式减少人肺癌 A549 细胞的迁移（IC₅₀ 0.14 μM）^[1]。

体内：Saracatinib (AZD0530) 治疗以剂量依赖性方式有效抑制皮下移植的 Src3T3 成纤维细胞在小鼠和大鼠中的增殖。在这两种模型中，在 ≥ 6 mg/kg/天的剂量下观察到肿瘤生长的显着抑制（小鼠抑制 60%，大鼠抑制 98% 与载体治疗的动物相比），并且在研究的最大剂量下，完全抑制肿瘤生长观察到（小鼠 25 mg/kg/天和大鼠 10 mg/kg/天时 100% 抑制）^[1]。

激酶试验：使用全长激活的人 Src 在连续耦合测定中进行了 Saracatinib 抑制的可逆性和机制的研究。 ATP 和肽底物（Src II 肽）浓度依次变化（ATP 40-1280 μM；Src II 肽 100-800 μM），与萨拉卡替尼 (0-30 nM) 结合，在非变化底物的饱和浓度下（ATP 1.6 mM；Src II 肽 1.0 mM）。使用 BIAcore 溶液抑制测定法测量 Saracatinib 对失活 Src（在酪氨酸 527 处磷酸化，而不是酪氨酸 416）的结合亲和力。该测定遵循 Saracatinib 和固定化脲基喹唑啉之间与 Src 的竞争结合。使用 GraFit 版本 5 通过未加权非线性回归进行数据分析，并使用 F 检验来确定最合适的方程 [1]。

细胞试验：使用比色 5-溴-2＇-脱氧尿苷 (BrdU) 细胞增殖 ELISA 试剂盒评估细胞增殖。简而言之，将细胞铺板至96孔板（1.5×104个细胞/孔），第二天添加0.039-20μM萨拉卡替尼的DMSO溶液（终浓度为0.5%），并将细胞孵育24小时。将细胞用 BrdU 脉冲标记 2 小时并固定。然后用提供的溶液使细胞 DNA 变性，并与抗 BrdU 过氧化物酶一起孵育 90 分钟。用磷酸盐缓冲盐水洗涤 3 次后，添加四甲基联苯胺底物溶液，并将板在板摇床上孵育 10-30 分钟，直至 690 nm 处的阳性对照吸光度约为 1.5 吸光度单位 [1]。

动物体内实验:小鼠和大鼠[1] 使用雌性无胸腺小鼠 (nu/nu) 和大鼠 (RH-rnu/rnu)。每天一次通过口服强饲法用单独的媒介物或Saracatinib 6.25-50 mg/kg治疗动物，持续10-91天。计算肿瘤生长抑制。为了进行药代动力学和药效学分析，人道处死动物并收集样品（血浆和肿瘤）。将肿瘤样品用5体积的水匀浆并用氯仿提取。固相萃取后，使用高效液相色谱和串联质谱检测分析血浆和肿瘤样品中萨拉卡替尼的浓度。

研究领域：Protein Tyrosine Kinase/RTK | Autophagy

作用靶点：Src | Autophagy

参考文献：

[1]. Green TP, et al. Preclinical anticancer activity of the potent, oral Src inhibitor AZD0530. Mol Oncol, 2009, 3(3), 248-261.[2]. Fuse MA, et al. Combination Therapy With c-Met ａnd Src Inhibitors Induces Caspase-Dependent Apoptosis of Merlin-Deficient Schwann Cells ａnd Suppresses Growth of Schwannoma Cells. Mol Cancer Ther. Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2387-2398.