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Cariprazine | 卡利拉嗪

MCE 国际站：Cariprazine

中文名：卡利拉嗪

CAS：839712-12-8

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Cariprazine 是一种新型抗精神病药物候选物，对 D₃ 具有高亲和力（K_i=0.085 nM）和 D₂ (K_i=0.49 nM) 受体，并且对 5- HT_1A 受体（K_i=2.6 nM）。 IC50 和目标：Ki：0.49 nM（D2 受体）、0.085 nM（D3 受体）、2.6 nM（5-HT1A 受体）^[1]体外： Cariprazine 以高效力 (pEC₅₀ 8.5) 和相对较低的功效 (E_max 30%) 刺激磷酸肌醇 (IP) 的形成^{[ 2]}。 Cariprazine 是一种新型候选抗精神病药，与人 D_2L 和人 D_2S 受体相比，对人 D₃ 的亲和力高约 10 倍（pK _i 分别为 10.07、9.16 和 9.31）。 Cariprazine 对人血清素 (5-HT) 2B 型受体具有高亲和力 (pK_i 9.24)，具有纯拮抗作用。 Cariprazine 对人和大鼠海马 5-HT_1A 受体具有较低的亲和力（pK_i 分别为 8.59 和 8.34），表现出较低的内在功效。 Cariprazine 对人 5-HT_2A 受体具有低亲和力 (pK_i 7.73)。对组胺 H₁ 和 5-HT_2C 受体的中度或低亲和力（pK_i 分别为 7.63 和 6.87）表明 Cariprazine 降低了不良反应的倾向与这些受体相关的事件^[2]。 Cariprazine 在抑制 HEK-293 细胞中异丙肾上腺素诱导的 cAMP 生成方面的效力 (EC₅₀=1.4 nM) 是阿立哌唑 (EC₅₀=9.2 nM) 的六倍多^[4]。体内：与基线 PET 测量值相比，使用 Cariprazine (30 μg/kg) 可将两种放射性配体的纹状体摄取降低至非特异性结合水平。 Cariprazine 对小脑时间-活动曲线的影响可忽略不计。在 5.0 和 30 μg/kg 的剂量下，Cariprazine 引起剂量依赖性多巴胺 D₂/D₃ 受体占用率分别为 ~45% 和 ~80% ¹¹C] raclopride 和激动剂放射性配体 [¹¹C]MNPA。使用瞬态平衡和 MRTM2 方法计算的多巴胺 D₂/D₃ 受体的占据率范围从最低剂量 (1.0 μg/kg) 的 5% 到 94%最高剂量 (300 μg/kg)^[1]。研究了 5 剂 Cariprazine（范围从 0.005 到 0.15 mg/kg）对野生型小鼠 EPM 行为的影响。尽管较低剂量的卡利拉嗪（0.005 至 0.02 毫克/千克）不会改变张开双臂的时间，但两个较高剂量（0.08 和 0.15 毫克/千克）导致该测量值显着下降（方差分析，（F(5 ,52)=4.20;p=0.0032))。此外，两种较高剂量的 Cariprazine 也导致进入手臂的总数显着减少（F（5,52）= 7.21； p = 0.0001））但进入手臂总数的这种减少主要是由于封闭臂条目的数量显着减少 (F(5,52)=11.75；p=0.0001)）。 Cariprazine 的两个最高剂量（0.08 和 0.15 mg/kg）对运动活动有显着影响，但 0.005 至 0.02 mg/kg 的剂量不影响 EPM 测试中的焦虑样行为或运动活动^{[3 ]}。在所有剂量的卡利拉嗪急性 ip 给药后观察到哇巴因诱导的活动过度显着 (P<0.01) 减少（平均值±SEM：0.06 mg/kg，64.2±3.88；0.25 mg/kg，72.7±11.67；0.5 mg/ kg, 40.6±5.32; 1 mg/kg, 19.5±8.78) 和锂 (40.4±12.78)，与单用哇巴因注射液 (114.6±14.33) 相比。卡利拉嗪的最高剂量产生显着的镇静作用（卡利拉嗪 1.0 mg/kg aCSF 与盐水 aCSF 相比抑制率为 72%；P<0.05）^[4]。

体外：Cariprazine 以高效力 (pEC₅₀ 8.5) 和相对较低的功效 (E_max 30%) 刺激肌醇磷酸 (IP) 形成^[2]。 Cariprazine 是一种新型候选抗精神病药，与人 D_2L 和人 D_2S 受体相比，对人 D₃ 的亲和力高约 10 倍（pK _i 分别为 10.07、9.16 和 9.31）。 Cariprazine 对人血清素 (5-HT) 2B 型受体具有高亲和力 (pK_i 9.24)，具有纯拮抗作用。 Cariprazine 对人和大鼠海马 5-HT_1A 受体具有较低的亲和力（pK_i 分别为 8.59 和 8.34），表现出较低的内在功效。 Cariprazine 对人 5-HT_2A 受体具有低亲和力 (pK_i 7.73)。对组胺 H₁ 和 5-HT_2C 受体的中度或低亲和力（pK_i 分别为 7.63 和 6.87）表明 Cariprazine 降低了不良反应的倾向与这些受体相关的事件^[2]。 Cariprazine 在抑制 HEK-293 细胞中异丙肾上腺素诱导的 cAMP 生成方面的效力 (EC₅₀=1.4 nM) 是阿立哌唑 (EC₅₀=9.2 nM) 的六倍多^[4]。

体内：与基线 PET 测量相比，使用 Cariprazine（30 g/kg）可将两种放射性配体的纹状体摄取降低至非特异性结合水平。 Cariprazine 对小脑时间-活动曲线的影响可忽略不计。在 5.0 和 30 g/kg 的剂量下，Cariprazine 引起剂量依赖性多巴胺 D₂/D₃ 受体占用率分别为 ~45% 和 ~80% 两种拮抗剂 [ ¹¹C] raclopride 和激动剂放射性配体 [¹¹C]MNPA。使用瞬态平衡和 MRTM2 方法计算的多巴胺 D₂/D₃ 受体的占据率范围从最低剂量 (1.0 g/kg) 的 5% 到 94%最高剂量 (300 g/kg)^[1]。研究了 5 剂 Cariprazine（范围从 0.005 到 0.15 mg/kg）对野生型小鼠 EPM 行为的影响。尽管较低剂量的卡利拉嗪（0.005 至 0.02 毫克/千克）不会改变张开双臂的时间，但两个较高剂量（0.08 和 0.15 毫克/千克）导致该测量值显着下降（方差分析，（F(5 ,52)=4.20;p=0.0032))。此外，两种较高剂量的 Cariprazine 也导致进入手臂的总数显着减少（F（5,52）= 7.21； p = 0.0001））但进入手臂总数的这种减少主要是由于封闭臂条目的数量显着减少 (F(5,52)=11.75；p=0.0001)）。 Cariprazine 的两个最高剂量（0.08 和 0.15 mg/kg）对运动活动有显着影响，但 0.005 至 0.02 mg/kg 的剂量不影响 EPM 测试中的焦虑样行为或运动活动^{[3 ]}。在所有剂量的卡利拉嗪急性 ip 给药后观察到哇巴因诱导的活动过度显着 (P<0.01) 减少（平均值±SEM：0.06 mg/kg，64.2±3.88；0.25 mg/kg，72.7±11.67；0.5 mg/ kg, 40.6±5.32; 1 mg/kg, 19.5±8.78) 和锂 (40.4±12.78)，与单用哇巴因注射液 (114.6±14.33) 相比。卡利拉嗪的最高剂量产生显着的镇静作用（卡利拉嗪 1.0 mg/kg aCSF 与盐水 aCSF 相比抑制率为 72%；P<0.05）^[4]。

激酶试验：这些测定在 50 mM Tris (pH 7.4)、100 mM NaCl、7 mM MgCl2、1 mM EDTA 和 1 mM DTT 中完成。测定管（最终体积 250 μL）含有 50 μM（纹状体和海马）或 1 μM（D2 和 D3 细胞膜）GDP、待检查的配体和膜悬浮液（250 μg 组织/管用于纹状体和海马，20 μg 组织/管用于纹状体和海马） μg 蛋白质/管（用于 hD2 和 hD3 膜）。样品在 30°C 下预孵育 10 分钟。添加 50 pM [35S]GTPγS 后，膜在 30°C 下再孵育 60 分钟。非特异性结合在 10 μM GTPγS 存在下测定；仅在缓冲液存在的情况下测定基础结合。使用收集器通过 UniFilter GF/B 快速过滤来终止测定，并用 1 mL 冰冷缓冲液洗涤膜四次。干燥（40°C，1 小时）后，将 40 μL Microscint 添加到过滤器中，并通过 TopCount NXT 计数器测定结合放射性
[2]。

细胞试验：将细胞接种在 24 孔组织培养板上的 500 μL 培养基中。添加 50 微升含有 0.55 μCi myo-[3H]肌醇的培养基（终浓度 1 μCi/mL）并孵育 18-20 小时。然后用含有 140 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、5 mM HEPES、5 mM Na-HEPES、20 mM 葡萄糖和 10 mM LiCl (pH 7.4) 的缓冲液洗涤细胞 3 次。然后将细胞在单独含有测试化合物（激动剂测试）或与 1000 nM (±)-Quinpirole 一起（拮抗剂测试）的培养基中再孵育 60 分钟 (37°C)。然后吸出培养基，加入 400 μL 0.1 M HCl/2 mM CaCl2 裂解细胞，并将上清液冷冻于 -72°C。解冻并在 1000g 下离心 10 分钟后，将每种上清液 200 μL 上样到 250 μL AG1-X8（甲酸盐形式）阴离子交换柱上。弃去流出物，并用 1.5 mL 蒸馏水洗涤柱两次。用 2.5 mL 1 M 甲酸铵/0.1 M 甲酸直接将 IP 洗脱到闪烁瓶中，添加 10 mL Optiphase HiSafe 3，并在 TriCarb 4900 闪烁计数器中测定放射性
[2]。

动物体内实验:小鼠
[3] 实验在野生型C57Bl/6J 小鼠上进行。在认知功能测试中，使用对情绪行为没有影响且不损害运动活动的药物浓度至关重要。首先测试卡利拉嗪（以 0.005 至 0.15 mg/kg 的剂量范围给药）是否会影响 EPM 中小鼠的行为，EPM 是一项焦虑相关行为的测试，也严重依赖于正常的运动活动。将动物暴露于为小鼠设计的EPM装置（腿高：45cm，臂长：35cm，泳道宽度：5cm，壁高：15cm）。测试（在 100 勒克斯照明下）在下午 1 点到 4 点之间进行。将小鼠放置在迷宫的中心，记录它们在张开臂中度过的时间以及在 5 分钟测试期间进入闭合臂和张开臂的次数。张开双臂花费的时间和张开双臂的次数作为焦虑样行为的衡量标准。闭臂进入的数量作为运动活动的衡量标准。大鼠
[4]使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(150-300g)。将卡利拉嗪溶解在 0.9% 生理盐水中，并在 icv 注射哇巴因之前 1 小时通过腹膜内 (ip) 注射以 0.06、0.25、0.5 和 1.0 mg/kg 给药，此后每天给药，持续 7 天。在icv注射后立即评估旷场活性，并在7天后再次评估（在最后一次ip注射卡利拉嗪后10-14小时记录活性）。

研究领域：GPCR/G Protein | Neuronal Signaling

作用靶点：Dopamine Receptor | 5-HT Receptor

参考文献：
[1]. Seneca N, et al. Occupancy of dopamine D2 ａnd D3 ａnd serotonin 5-HT1A receptors by the novel antipsychotic drug candidate, cariprazine (RGH-188), in monkey brain measured using positron emission tomography. Psychopharmacology (Berl). 2011 Dec;218(3):579-8
[2]. Kiss B, et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro ａnd neurochemical profile. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Apr;333(1):328-40.
[3]. Zimnisky R, et al. Cariprazine, a dopamine D(3)-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, ａnd recognition memory in the mouse. Psychopharmacology (Berl). 2013 Mar;226(1):91-100
[4]. Gao Y, et al. Cariprazine exerts antimanic properties ａnd interferes with dopamine D2 receptor β-arrestin interactions. Pharmacol Res Perspect. 2015 Feb;3(1):e00073.