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2026诺奖背后：光遗传学如何重塑神经科学研究

发布时间：2026/10/16 8:29:52关注度：77

一束光改变的不只是神经元，

也改变了研究神经系统的方式。

2026年诺贝尔生理学或医学奖授予Karl Deisseroth、Peter Hegemann和Georg Nagel，以表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。光遗传学使研究人员能够在特定细胞群中用光操控电活动，推动神经科学从相关性观察迈向更具因果性的实验研究。

但光遗传学的价值并不止于“用光控制神经元”。回顾过去20年的研究，可以看到一条不断扩展的技术路线：电生理确认真实电活动，荧光与共聚焦成像验证表达和空间定位，实时光学读出连接细胞功能，高通量与AI分析进一步把研究推向多样本和复杂模型。

首次证明“光真的能控制神经元”

2005年，Georg Nagel和Karl Deisseroth等研究者将来源于绿藻的Channelrhodopsin-2（ChR2）表达于培养的大鼠海马神经元。蓝光激活ChR2后，研究团队记录到快速内向电流，并通过毫秒级光脉冲可靠诱发动作电位和突触事件（Nature Neuroscience 2005）。

膜片钳回答了最关键的问题：光刺激是否真正转化为膜电流、膜电位变化和神经元放电。研究采用MultiClamp 700B完成全细胞记录，为光遗传效应提供了直接电生理证据。

共聚焦成像则承担了另一项关键任务：观察ChR2-YFP在神经元中的表达与膜定位，并配合细胞健康相关检测，为后续功能实验提供形态学和表达层面的验证。

从光控神经元到“全光生理学”

2023年的Cell研究进一步将靶向光遗传操控与基因编码电压指示器（GEVI）结合，在小鼠虚拟导航过程中研究海马CA1行为时间尺度突触可塑性。研究显示，光诱导的位置场形成伴随CA2/3至CA1突触传递增强；实验未检测到相应的整体兴奋性增加，并发现CA2/3活动是完整诱导CA1可塑性所必需的（Cell 2023）。

在这一复杂技术路线中，共聚焦成像同样承担了大量工作：

确认GEVI和光敏蛋白的表达及细胞内定位

结合VGAT等标志物完成细胞类型和组织学验证

光遗传学走进“神经活动与肿瘤互作”

2025年的Cell研究把光遗传学、电生理、钙信号、单细胞测序与共聚焦组织学结合起来，研究中脑胆碱能神经活动如何促进弥漫性中线胶质瘤（DMG）生长。研究显示，胆碱能神经活动可通过回路依赖方式促进DMG细胞增殖；M1和M3毒蕈碱受体是重要介质，DMG又可反向增强胆碱能神经元活动（Cell 2025）。

在整篇研究中，共聚焦成像贯穿多个验证环节：

确认光敏蛋白表达及目标脑区

量化EdU、HNA、ChAT、cFos等标志物，评估细胞增殖和神经元激活

观察神经元与肿瘤细胞共培养，并分析突触前后标志物的空间邻近

通过高分辨率Z-stack和三维重建展示细胞及突触相关结构

与此同时，研究使用MultiClamp 700B、Digidata 1550B和Clampex 11完成脑片电生理记录。这使“光遗传操控、组织学定位、电生理验证和分子机制分析”形成闭环。

此外，研究中还使用SpectraMax M3多功能酶标仪检测条件培养基中的BDNF和乙酰胆碱浓度，以验证胆碱能神经元活动调控的旁分泌因子释放。

从机制验证走向药物发现：FLIPR扩大功能检测规模

膜片钳直接、精细，但传统工作流通量有限。在一项Cav1.3通道应用中，研究人员利用ChR2 D156A诱导持续且可逆的膜去极化，再由FLIPR实时记录Ca²⁺内流。该方案用于比较Cav1.3关闭态与失活态下的药理差异（Molecular Devices 2015）。

图：ChR2 D156A驱动Cav1.3开放并产生钙信号的示意图

与传统高钾去极化相比，该光遗传学-FLIPR方案所得状态依赖性药理结果更接近膜片钳和文献数据，尤其较好保留了关闭态与失活态之间的效力差异。

因此形成了非常清晰的研究模式：膜片钳用于机制和精细药理验证，FLIPR用于扩大功能检测规模，高内涵共聚焦成像用于补充表达、定位与表型定量。

当研究对象升级为脑类器官

在人iPSC来源脑类器官研究中，共聚焦高内涵成像系统与IN Carta分析平台被用于连续监测类器官的大小、形态和细胞标志物，并结合FLIPR Calcium 6开展钙成像。研究从约第4周观察到钙活动，到第13周看到更明显的同步活动，提示神经网络功能逐步成熟（Molecular Devices 2022）。

另一项2D和3D神经模型研究进一步显示，功能异常可能在细胞活力明显下降之前出现，而且2D诱导活动与3D自发活动可能对不同化合物表现出不同敏感性。结构成像、功能成像与细胞活力终点因此具有互补价值（Int J Mol Sci‌ 2021）。

MD提供一条更完整的神经科学技术路线

膜片钳

直接电信号：验证膜电流、膜电位、动作电位和突触活动，建立机制层面的直接证据。

FLIPR

实时功能筛选：在多孔板中记录钙信号或膜电位相关荧光变化，支持化合物评价与规模化筛选。

高内涵

空间表型分析：在适用样本与成像条件下，扩展表达、定位、细胞计数、共定位和3D模型分析的自动化与定量能力。

酶标仪

分子定量分析：用于吸光度、荧光和化学发光等检测，为神经科学研究提供细胞因子、神经递质、分泌蛋白及代谢指标的定量读出。

复杂数据解读：支持图像分割、分类、特征提取和批量统计，提高复杂模型分析效率。

Molecular Devices可提供膜片钳、FLIPR、共聚焦高内涵和酶标仪等技术平台，覆盖电生理验证、实时功能检测、空间表型分析及分子定量分析。这些平台可依据具体研究目的组合使用，支持从机制、功能到表型与分子定量的完整技术路线。

延伸阅读

1. Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K. Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nature Neuroscience. 2005;8(9):1263–1268. doi:10.1038/nn1525.

2. Fan LZ, Kim DK, Jennings JH, et al. All-optical physiology resolves a synaptic basis for behavioral timescale plasticity. Cell. 2023;186:543–559. doi:10.1016/j.cell.2022.12.035.

3. Drexler R, Drinnenberg A, Gavish A, et al. Cholinergic neuronal activity promotes diffuse midline glioma growth through muscarinic signaling. Cell. 2025;188:4640–4657. doi:10.1016/j.cell.2025.05.031.

4. Molecular Devices. Development of a Cav1.3 Channel Assay Using Optogenetic Methods on the FLIPR Tetra System. Application Note. 2015.

5. Slavin I, Dea S, Arunkumar P, et al. Human iPSC-Derived 2D and 3D Platforms for Rapidly Assessing Developmental, Functional, and Terminal Toxicities in Neural Cells. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22:1908. doi:10.3390/ijms22041908.

6. Molecular Devices. Automated Monitoring of Development and Activity Analysis of iPSC-Derived 3D Cerebral Organoids. Application Note. 2022.

7. Grienberger C, Konnerth A. Imaging Calcium in Neurons. Neuron. 2012;73(5):862–885. doi:10.1016/j.neuron.2012.02.011.

仅供科学研究使用，不用于诊断。

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