D型细胞周期蛋白（D1、D2和D3）及其相关的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4和CDK6）是细胞周期机制的核心组成部分，可驱动细胞增殖。它们通常会在癌细胞内过度表达，形成复合体（主要是Cyclin D3-CDK6复合体）。之前研究比较多的调控机制，是D- CDK4/6复合体通过磷酸化RB蛋白，释放出了转录因子E2F，使细胞不断分裂增殖。如果仅有这一条途径，当剔除RB蛋白之后，E2F不再被结合，原则上可以持续地启动细胞分裂，且不受D- CDK4/6活性的影响，而事实却并非如此，在不含RB蛋白的细胞中抑制D- CDK4/6的活性仍然可以导致细胞周期停滞，甚至凋亡。由此可见，D- CDK4/6对细胞周期的调控还有其他途径。

研究动态

实验者首先在人类T-ALL细胞中对D类细胞周期蛋白、CDK4和CDK6进行分析，这一肿瘤内部的D3和CDK6的表达水平很高，而D1、D2、CDK4的表达水平却不是很高。同时，D3或者CDK6的缺失会直接导致T-ALL细胞的凋亡，从而证实Cyclin D3-CDK6复合体是调控癌细胞细胞周期的主要物质。

进一步的研究发现：D3–CDK6通过磷酸化6-磷酸果糖激酶-1（PFK1）和丙酮酸激酶M2（PKM2），降低了这两种酶的催化活性，使得磷酸化后的葡萄糖转入了磷酸戊糖途径（PPP）和丝氨酸途径。而这两种途径会生成了大量NADPH和GSH等强还原剂，中和了细胞内的活性氧（ROS）成分，延迟了细胞凋亡的发生。

图1. D3-CDK6调控细胞周期的原理示意图（图片来源《Nature》）

以这项研究反推，通过抑制Cyclin D3-CDK6复合体的活性，来降低PFK1和PKM2的磷酸化水平，从而使得糖代谢正常进行，避免生成过量的NADPH和GSH，进而提升ROS浓度，促使癌细胞凋亡的方法是可行的。另一方面，结合之前的研究结果，抑制D3–CDK6的活性还能降低RB蛋白的磷酸化水平，使其无法释放转录因子，抑制癌细胞的分裂增殖，也能对防止癌细胞扩散起到重要作用。

综上，D3-CDK6作为一个连接细胞周期和细胞代谢的“多功能”蛋白，是一种可以在多个水平上影响癌细胞的重要物质，为抗癌治疗的药物研发提供了广阔的思路。

什么是细胞周期

细胞周期（cell cycle）是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，分为四个期：DNA合成前期(G1期)，DNA合成期(S期)，DNA合成后期(G2期)和分裂期(M期)。目前已发现有几类调控因子在细胞周期中起着重要作用，如转录因子E2F、本文中提到的D型细胞周期蛋白及其相关的依赖性激酶等。从不同的角度研究细胞周期与癌基因、抑癌基因、生长因子以及细胞增殖分化的关系，能帮助我们更好地探索攻克癌症的方法。

图2. 细胞周期示意图（图片来源网络）

M君有话说：

上一期的前沿资讯提到了瓦氏效应，阐述了癌细胞主要进行无氧呼吸这一事实。本文中所说的Cyclin D3-CDK6复合体，其作用机理是阻碍糖代谢的正常进行，那从这个原理出发，高浓度的D3-CDK6是否是癌细胞选择无氧呼吸的原因呢，期待更多的报道。

参考文献：

[1] Wang H, et al. The metabolic function of cyclin D3-CDK6 kinase in cancer cell survival.Nature. 2017 Jun 7.

Palbociclib
Palbociclib (PD-0332991) is an orally available pyridopyrimidine-derived cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor with potential antineoplastic activity.