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Baricitinib

MCE 国际站：Baricitinib phosphate

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-15315A

CAS：1187595-84-1

中文名称：磷酸巴瑞克替尼

Synonyms：磷酸巴瑞克替尼; LY3009104 phosphate; INCB028050 phosphate

纯度：99.97%

存储条件：4°C, sealed storage, away from moisture *In solvent : -80°C, 1 year; -20°C, 6 months (sealed storage, away from moisture)

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Baricitinib phosphate (LY3009104 phosphate; INCB028050 phosphate) 是一种选择性的，可口服的 JAK1/JAK2 抑制剂，IC50 值分别为 5.9 nM 和 5.7 nM。

生物活性：Baricitinib phosphate (LY3009104 phosphate; INCB028050 phosphate) 是一种选择性口服生物利用度 JAK1/JAK2 抑制剂，IC₅₀ 为分别为 5.9 nM 和 5.7 nM。 IC50 和目标：IC50：5.9 nM (JAK1)、5.7 nM (JAK2)、>400 nM (JAK3)、53 nM (Tyk2)^[1]体外：< /b> 在基于细胞的测定中，Baricitinib phosphate (INCB028050 phosphate) 被证明是 JAK 信号和功能的有效抑制剂。在 PBMC 中，Baricitinib 抑制 IL-6 刺激的典型底物 STAT3 (pSTAT3) 磷酸化和趋化因子 MCP-1 的后续产生，IC₅₀ 值分别为 44 nM 和 40 nM。在分离的初始 T 细胞中，INCB028050 还抑制由 IL-23 刺激的 pSTAT3 (IC₅₀=20 nM)。重要的是，这种抑制阻止了 Th17 细胞产生的两种致病性细胞因子（IL-17 和 IL-22）的产生，Th17 细胞是一种具有明显炎症和致病特性的辅助性 T 细胞亚型，其 IC₅₀ 值50 纳米。形成鲜明对比的是，结构相似但无效的 JAK1/2 抑制剂 INCB027753 和 INCB029843 在浓度高达 10 μM^[1] 时在任何这些测定系统中都没有显着影响。 体内： Baricitinib phosphate（INCB028050 phosphate）处理，与赋形剂相比，在 2 周处理期间，以 1 剂量 1 剂量抑制后爪体积增加 50% mg/kg 和 >95%，剂量为 3 或 10 mg/kg。由于基线爪体积测量是在治疗第 0 天进行的 - 在具有明显疾病迹象的动物中 - 有可能在动物中具有 >100% 的抑制，显示出肿胀的显着改善^[1]。与载体对照处理的小鼠相比，Baricitinib（0.7 mg/天）处理的小鼠表现出显着减少的炎症（通过 H&E 染色评估）、CD8 浸润减少以及 MHC I 类和 II 类表达减少。 CD8⁺NKG2D⁺ 细胞是小鼠和人类斑秃 (AA) 疾病的关键效应细胞，与载体对照小鼠相比，Baricitinib 治疗的小鼠显着减少 ^[2].

体外：在基于细胞的测定中，磷酸巴瑞替尼 (INCB028050 磷酸盐) 被证明是 JAK 信号和功能的强效抑制剂。在 PBMC 中，巴瑞替尼抑制 IL-6 刺激的典型底物 STAT3 (pSTAT3) 磷酸化以及随后的趋化因子 MCP-1 产生，IC50 值分别为 44 nM 和 40 nM。在分离的幼稚 T 细胞中，INCB028050 还抑制 IL-23 刺激的 pSTAT3 (IC50=20 nM)。重要的是，这种抑制阻止了 Th17 细胞（具有明显炎症和致病特性的辅助 T 细胞亚型）产生的两种致病细胞因子 (IL-17 和 IL-22)，IC50 值为 50 nM。与之形成鲜明对比的是，结构相似但无效的JAK1/2抑制剂INCB027753和INCB029843在浓度高达10 μM时，在任何这些检测系统中均无显著影响[1]。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：与载体相比，巴瑞替尼磷酸盐 (INCB028050 磷酸盐) 治疗在 2 周治疗期间抑制后爪体积增加 50%（剂量为 1 mg/kg）和 95%（剂量为 3 或 10 mg/kg）。由于基线爪体积测量是在治疗第 0 天（在有明显疾病迹象的动物中）进行的，因此在肿胀明显改善的动物中可能出现 100% 以上的抑制[1]。与载体对照治疗的小鼠相比，巴瑞替尼 (0.7 mg/天) 治疗的小鼠经 H&E 染色评估炎症显著减少，CD8 浸润减少，MHC I 类和 II 类表达减少。与载体对照治疗的小鼠相比，巴瑞替尼治疗的小鼠中 CD8+NKG2D+ 细胞（小鼠和人类斑秃 (AA) 疾病的关键效应因子）大大减少[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：雌性大鼠（每组每种性别 n=6 只）以 10 mg/kg 剂量通过口服管饲法给药，剂量为 10 mL/kg。前三只大鼠分别在 0（给药前）、2、8 和 24 小时采血，后三只大鼠分别在给药后 1、4 和 12 小时采血。使用 EDTA 作为抗凝剂，离心样品以获得血浆。已开发出一种定量 INCB028050 的分析方法，并用于分析毒理学研究样品。该方法结合了蛋白质沉淀提取、10% 甲醇乙腈溶液和 LC/MS/MS 分析。该方法使用 0.1 mL 研究样品，证实了 1-5000 nM 的线性测定范围。使用 Analyst 1.3.1 处理数据。使用加权线性回归（1/x2），根据峰面积比与浓度的关系确定标准曲线。这些实验使用 C3H/HeJ 移植受体 AA 小鼠模型。简而言之，将自发脱发的 C3H/HeJ 小鼠的脱发皮肤移植到 8-10 周龄无疾病的 C3H/HeJ 小鼠身上。在移植时，植入一个渗透泵，该泵每天施用约 0.7 mg 的巴瑞替尼或安慰剂。渗透泵每月更换一次。对间隔删失数据进行事件发生时间生存分析。R 中的生存和间隔包用于执行对数秩检验。使用 Sun 的评分进行精确对数秩双样本检验，在 5% 的水平上拒绝了 (n=10) 巴瑞替尼治疗小鼠和 (n=10) 安慰剂治疗小鼠的生存分布相等的假设，p 值为 0.0035。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：为了测定 IL-6 诱导的 MCP-1 生成，将 PBMC 以每孔 3.3×105 个细胞接种在 RPMI 1640+10% FCS 中，并加入或不加入不同浓度的 INCB028050（1 nM、10 nM、100 nM、1 μM 和 10 μM）。在室温下与化合物预孵育 10 分钟后，通过向每个孔中添加 10 ng/mL 人重组 IL-6 来刺激细胞。将细胞在 37°C、5% CO2 下孵育 48 小时。收获上清液并通过 ELISA 分析人 MCP-1 水平。INCB028050 抑制 IL-6 诱导的 MCP-1 分泌的能力报告为 50% 抑制所需的浓度（IC50）。使用 Cell-Titer Glo[1] 进行 Ba/F3-TEL-JAK3 细胞增殖，持续 3 天。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

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参考文献：

[1]. Fridman JS, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010 May 1;184(9):5298-307.
[2]. Jabbari A, et al. Reversal of Alopecia Areata Following Treatment With the JAK1/2 Inhibitor Baricitinib. EBioMedicine. 2015 Feb 26;2(4):351-5.