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Infigratinib

MCE 国际站：Infigratinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-13311

CAS：872511-34-7

Synonyms：BGJ-398; NVP-BGJ398

纯度：99.72%

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 6 个月 -20°C 1 个月

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Infigratinib (BGJ-398; NVP-BGJ398) 是 FGFR 家族的有效抑制剂，抑制 FGFR1，FGFR2，FGFR3 和 FGFR4 的 IC50 分别为 0.9 nM，1.4 nM，1 nM，60 nM。

生物活性：Infigratinib (BGJ-398; NVP-BGJ398) 是一种有效的 FGFR 家族抑制剂，IC₅₀ 分别为 0.9 nM、1.4 nM、 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4 分别为 1 nM 和 60 nM。 IC50 和目标：IC50：0.9 nM (FGFR1)、1.4 nM (FGFR2)、1 nM (FGFR3)、60 nM (FGFR4)^[1]体外： Infigratinib (BGJ-398) 抑制 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3，IC₅₀=~1 nM，FGFR3^K650E，IC_{50< /sub>=4.9 nM，FGFR4 的 IC50=60 nM。所有其他激酶的 IC50 值都在 μM 范围内（FYN、LCK、YES 和 ABL，IC50 分别为 1.9、2.5、1.1 和 2.3 μM ) 除了 VEGFR2、KIT 和 LYN，它们在亚微摩尔浓度下受到抑制（IC50=0.18、0.75 和 0.3 μM，分别）。
Infigratinib (BGJ-398) 抑制FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 依赖性 BaF3 细胞的增殖，其 IC50 值在低纳摩尔范围内，与在酶促测定中观察到的受体激酶活性抑制相当.
对于其余细胞，除 VEGFR2（IC50 1449 和 938 nM）外，所有 IC50 值均大于 1.5 μM，其中有选择性至少是 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3^[1] 的 400 倍。
Infigratinib (BGJ-398)（范围在 1 nM 和 10 μM 之间）可有效抑制细胞生长FGFR2突变的子宫内膜癌细胞^[2]。 体内研究： Infigratinib (BGJ-398) 用于皮下植入 RT112/luc1 肿瘤的无胸腺裸鼠：在 NMP/PEG200 中以 5 mg/kg 静脉推注(1:9, v/v) 或以 20 mg/kg 的剂量灌胃作为 PEG300/D5W (2:1, v/v) 的悬浮液口服。相关的药代动力学 (PK) 参数表明口服生物利用度本研究中的 Infigratinib (BGJ-398) 为 32%。静脉内给药后，Infigratinib (BGJ-398) 显示出从血管室快速分布到外周组织，转化为高分布容积 (26 L/kg)。血浆清除率高达 3.3 L/h/kg（肝血流量的 61%）。根据 AUC 确定口服给药后肿瘤与血浆的比率为 10^[1]。
Infigratinib (BGJ-398) (30 mg/kg) 显着抑制 < 的生长i>FGFR2突变的子宫内膜癌异种移植模型^[2]。}

体外：Infigratinib (BGJ-398) 抑制 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3，IC50=~1 nM，抑制 FGFR3K650E，IC50=4.9 nM，抑制 FGFR4，IC50=60 nM。除 VEGFR2、KIT 和 LYN 外，所有其他激酶的 IC50 值都在 μM 范围内（FYN、LCK、YES 和 ABL，IC50 分别为 1.9、2.5、1.1 和 2.3 μM），这三种激酶在亚微摩尔浓度下受到抑制（IC50 分别为 0.18、0.75 和 0.3 μM）。Infigratinib (BGJ-398) 抑制 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 依赖性 BaF3 细胞的增殖，IC50 值在低纳摩尔范围内，与酶促测定中观察到的受体激酶活性抑制值相当。对于其余细胞，除 VEGFR2（IC50 1449 和 938 nM）外，所有 IC50 值均大于 1.5 μM，与 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 相比，选择性高出 400 倍[1]。Infigratinib (BGJ-398)（浓度范围为 1 nM 至 10 μM）可有效抑制 FGFR2 突变子宫内膜癌细胞的生长[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：将 Infigratinib (BGJ-398) 注射给皮下植入 RT112/luc1 肿瘤的无胸腺裸鼠：以 NMP/PEG200（1:9，v/v）中的 5 mg/kg 静脉推注或以 PEG300/D5W（2:1，v/v）中的悬浮液（20 mg/kg 剂量）通过管饲法口服。相关药代动力学 (PK) 参数表明，本研究中 Infigratinib (BGJ-398) 的口服生物利用度为 32%。静脉给药后，Infigratinib (BGJ-398) 从血管区快速分布到外周组织，分布容积高（26 L/kg）。血浆清除率高达 3.3 L/h/kg（占肝血流量的 61%）。以AUC为基础，口服给药后肿瘤与血浆的比率确定为10[1]。Infigratinib (BGJ-398) (30 mg/kg) 显着抑制FGFR2突变子宫内膜癌异种移植模型的生长[2]。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[1] 雌性 HsdNpa：使用无胸腺 Nude-nu 小鼠。Infigratinib (BGJ-398) 在 PEG300/D5W（2:1，v/v）中配制成悬浮液，以 10 和 30 mg/kg/qd 的剂量连续 12 天口服给药。通过方差分析和事后 Dunnett 检验分析肿瘤和体重数据，以比较治疗组与对照组。事后 Tukey 检验用于组内比较。使用 GraphPad prism 4.02 进行统计分析。作为疗效的衡量标准，计算了 T/C（％）值。大鼠[1] 使用 6-9 周龄的雌性裸 Rowett 大鼠。 Infigratinib (BGJ-398) 配制成 pH 4.6/PEG300（1:1，v/v）乙酸-醋酸盐缓冲液溶液，每天通过管饲法给荷瘤大鼠（n=8）施用，连续 20 天，剂量为 5、10 和 15 mg/kg/qd（游离碱当量）。施用量为 5 mL/kg。用卡尺测量肿瘤体积，并根据公式确定：长×宽×高×π/6。抗肿瘤活性表示为 T/C（%）：（治疗动物肿瘤体积平均变化/对照动物肿瘤体积平均变化）×100。计算回归（%）。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：鼠类 BaF3 细胞系在补充有 10% FBS、4.5 g/L 葡萄糖、1.5 g/L 碳酸氢钠和青霉素/链霉素的 RPMI-1640 培养基中培养。细胞每周传代两次。使用荧光素酶生物发光测定法评估化合物介导的 BaF3 细胞增殖和活力抑制。使用 μFill 液体分配器将指数生长的 BaF3 或 BaF3 Tel-TK 细胞以 50 μL/孔接种到 384 孔板（4250 个细胞/孔）中，加入新鲜培养基。将 Infigratinib (BGJ-398) 在 DMSO 中连续稀释并排列在聚丙烯 384 孔板中。然后使用 pintool 转移装置将 50 nL 化合物转移到含有细胞的板中，并将板在 37°C（5% CO2）下孵育 48 小时。然后加入 25 μL Bright-Glo，使用 Analyst-GT 定量发光。使用自定义曲线拟合软件对细胞存活率百分比与抑制剂浓度对数的关系进行逻辑拟合。IC50 值确定为将细胞存活率降低至 DMSO 对照的 50% 所需的化合物浓度[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：通过在放射性标记的 ATP 存在下测量纯化的 GST 融合 FGFR3-K650E 激酶域对合成底物的磷酸化来评估酶激酶活性。通过将 10 μL 3 倍浓缩的 NVP-BGJ398 溶液或对照与 10 μL 相应的底物混合物（肽底物、ATP 和 [γ33P]ATP）混合来测量酶活性。通过在测定缓冲液中添加 10 μL 3 倍浓缩的酶溶液来启动反应。检测成分的最终浓度如下：10 ng GST-FGFR3-K650E、20 mM Tris-HCl、pH 7.5、3 mM MnCl2、3 mM MgCl2、1 mM DTT、250 μg/mL PEG 20000、2 μg/mL poly(EY) 4:1、1% DMSO 和 0.5 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi)。检测根据过滤结合 (FB) 方法在 96 孔板中在室温下进行 10 分钟，最终体积为 30 μL，包括上述成分。通过添加 20 μL 125 mM EDTA 来停止酶促反应，并按如下方法量化 33P 掺入多肽底物的情况：将 30 μL 停止的反应混合物转移到 Immobilon-PVDF 膜上，该膜之前用甲醇浸泡 5 分钟，用水冲洗，用 0.5% H3PO4 浸泡 5 分钟，并安装在真空歧管上，断开真空源。点样后，连接真空，每个孔用 0.5% H3PO4（200 μL）冲洗。取出游离膜，在振荡器上用 1% H3PO4 清洗四次，用乙醇清洗一次。将膜干燥并覆盖，加入 10 μL/孔闪烁液。最终将板密封并在微孔板闪烁计数器中计数。 IC50值是通过对NVP-BGJ398[1]抑制率进行线性回归分析计算得出的。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

IC50 & Target：FGFR1 0.9 nM (IC50) FGFR2 1.4 nM (IC50) FGFR3 1 nM (IC50) FGFR4 60 nM (IC50)

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参考文献：

[1]. Guagnano V, et al. Discovery of 3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-me thyl-urea (NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Family of Receptor T
[2]. Konecny GE, et al. Activity of the fibroblast growth factor receptor inhibitors dovitinib (TKI258) and NVP-BGJ398 in human endometrial cancer cells. Mol Cancer Ther. 2013 May;12(5):632-42.
[3]. Liu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic Genetic Aberrations in Mouse Models of Triple Negative Breast Cancer. Cancer Discov. 2018 Mar;8(3):354-369.