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LY2857785

MCE 国际站：LY2857785

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：1619903-54-6

纯度：0.9992

货号：HY-12293

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：LY2857785 是一种I型可逆的 ATP 竞争性的 CDK9，CDK8 和 CDK7 抑制剂，IC50 分别为 11 nM，16 nM 和 246 nM。

体外：LY2857785 对 114 种蛋白激酶表现出良好的选择性，只有 5 种其他蛋白激酶被抑制，其效力 (IC50) 小于 0.1 μM，总共 14 种激酶的效力小于 1 μM。在细胞水平上，LY2857785 抑制 U2OS 细胞中的 CTD P-Ser2 和 CTD P-Ser5，IC50 分别为 0.089 (n=13) 和 0.042 (n=1) μM。然而，LY2857785 仅诱导中等程度的 G2-M DNA 含量增加，从 35% 增加到 55%，EC50 为 0.135 μM。LY2857785 在 MV-4-11、RPMI8226 和 L363 细胞中表现出有效的化合物暴露和时间依赖性细胞增殖抑制。孵育 4 至 24 小时后，细胞生长抑制效力在 8 小时时达到最大，对 MV-4-11、RPMI8226 和 L363 细胞的 IC50 分别为 0.04、0.2 和 0.5 μM。LY2857785 诱导的癌细胞凋亡也具有时间依赖性，在 L363 细胞中 8 小时时达到最大效力，IC50 为 0.5 μM[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：在 HCT116 异种移植肿瘤小鼠中，LY2857785 表现出剂量依赖性 RNAP II CTD P-Ser2 抑制作用，TED50 为 4.4 mg/kg，TEC50 为 0.36 μM。在 HCT116 和 MV-4-11 裸鼠异种移植模型中，LY2857785 在 TED70（8 mg/kg）下还表现出持续时间较长的 CTD P-Ser2 抑制作用，持续时间为 3 至 6 小时。在裸鼠 MV-4-11 异种移植模型中，LY2857785 同样表现出剂量依赖性 CTD P-Ser2 抑制作用，TED70（7 mg/kg）和 TED90（10 mg/kg）下持续 8 小时。 LY2857785 在 AML MV-4-11 异种移植肿瘤模型中表现出最显著的肿瘤消退，无论是小鼠静脉推注还是大鼠静脉输注[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠和大鼠[1] 对于异种移植模型，将人类癌细胞 U87MG、MV-4-11、A375 和 HCT116 植入雌性裸鼠或无胸腺裸鼠体内。动物分别接受生理盐水、雷帕霉素或 LY2857785 治疗。裸鼠体内的 MV-4-11 异种移植瘤通过静脉推注 LY2857785（4、8 和 18 mg/kg）治疗。裸鼠体内的 MV-4-11 异种移植瘤通过静脉输注 LY2857785（3、6 和 9 mg/kg）治疗，持续 4 小时。未经治疗的对照组每 3 天静脉注射一次生理盐水。使用 Beckman Coulter 的 CXP 软件进行流式细胞术分析。 LY2857785 和/或对照化合物的效果的统计学意义通过 Dunnett 方法、单因素方差分析进行评估。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：将实体瘤细胞接种在聚-D-赖氨酸包被的96孔板中，将血液细胞系接种在未包被的96孔板中过夜，然后用化合物（例如LY2857785）处理。将实体瘤细胞在室温下用Prefer固定20分钟，然后用PBS中的0.1％Triton X-100渗透15分钟。用抗活化的caspase-3通过免疫荧光测量caspase-3的表达。用原位细胞死亡检测试剂盒测量末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）活性。两种测定均在Acumen Explorer激光扫描荧光微孔板流式细胞仪上进行分析。用CellTiter-Glo发光细胞活力测定法[1]测定血液肿瘤细胞的细胞活力。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：CDK7 和 CDK9 反应混合物分别含有 10 mM Tris-HCl (pH 7.4)、10 mM HEPES、5 mM DTT、10 μM ATP、0.5 μCi 33p-ATP、10 mM MnCl2、150 mM NaCl、0.01% Triton X-100、2% DMSO、0.05 mM CDK7/9ptide 和 2 nM CDK7/Mat1/cyclin H 或 2 nM CDK9/cyclin T1。CDK8/cyclin C 反应在 HEPES 30 mM、DTT 2 mM、MgCl2 5 mM、0.015% Triton X-100、5 μM ATP 和 400 nM RBER-CHKStide（含 20 nM 酶）中进行。将 LY2857785 在 DMSO 中按 1:3 的比例连续稀释，以测定剂量反应。反应在 96 孔聚苯乙烯板中进行。反应在室温下孵育 60 分钟，然后用 10% H3PO4 或 10% 三氯乙酸 (TCA) 终止。对于滤膜结合测定，将反应转移到 96 孔滤膜中，并通过 Microbeta 闪烁计数器测量。对于 ADP Transcreener 荧光偏振测定，反应用 ADP 检测混合物猝灭，在室温下孵育 2 小时，然后在 Tecan Ultra 384 平板读数器上以 λex=610 nm、λem=670 nm 测量 FP。使用制备的 ADP/ATP 稀释系列作为标准曲线，根据毫极化 (μP) 计算 ADP 产物的浓度。激酶分析在 96 孔聚苯乙烯板中进行。简而言之，在最终体积为 25 μL 的溶液中，将酶与适当的缓冲液、肽底物和稀释的 LY2857785 一起孵育。通过添加 ATP/[33P] 来启动反应，并将 ATP 混合物在室温下孵育 40 分钟。通过添加 5 μL 3% 磷酸来淬灭反应，将 10 μL 反应物滴到滤垫上，在 75 mM 磷酸中清洗 3 次，每次 5 分钟，在甲醇中清洗 1 次。滤膜干燥后，进行闪烁计数[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：CDK9 0.011 μM (IC50) CDK8 0.016 μM (IC50) CDK7 0.246 μM (IC50)

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参考文献：

[1]. Yin T, et al. A novel CDK9 inhibitor shows potent antitumor efficacy in preclinical hematologic tumor models. Mol Cancer Ther. 2014 Jun;13(6):1442-56. Mol Cancer Ther. 2014 Jun;13(6):1442-56.