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RGB-286638

MCE 国际站：RGB-286638

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：784210-87-3

纯度：0.997

货号：HY-15504

存储条件：4°C，密封保存，远离潮湿 *溶剂中：-80°C，6个月；-20°C，1个月（密封保存，远离潮湿）

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：RGB-286638 是一种有效的 CDK 抑制剂，抑制 cyclin T1-CDK9，cyclin B1-CDK1，cyclin E-CDK2，cyclin D1-CDK4，cyclin E-CDK3 和 p35-CDK5 活性，IC50 分别为 1，2，3，4，5 和 5 nM；同时可抑制 GSK-3β，TAK1，Jak2 和 MEK1，IC50 值分别为 3，5，50，和 54 nM。

体外：RGB-286638 是一种茚并吡唑衍生的 CDK 抑制剂 (CDKI)，对转录 CDK 具有 Ki-纳摩尔活性。RGB-286638 可抑制多种酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸非 CDK 酶，即 GSK-3β、TAK1、AMPK、Jak2、MEK1。通过 MTT 测定研究了 RGB-286638 (12.5-100nM) 对人类 p53-wt (MM.1S、MM.1R 和 H929) 和 p53 突变 (U266、OPM1 和 RPMI) MM 细胞生长的剂量和时间依赖性影响，评估了 24 和 48 小时的活力。48 小时时半最大有效浓度 (EC50) 范围在 20 至 70 nM 之间。 50nM 处理后，观察到 p53-wt 和 -mutant 细胞之间存在剂量依赖性生长差异，其中 p53-wt MM.1S、MM.1R 和 H929 在 48 小时时对 RGB-286638 处理略微更敏感[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：RGB-286638 的剂量探索研究发现，40 mg/kg/天 IV 治疗是 SCID 小鼠的最大耐受剂量。RGB-286638 五天 IV 治疗可显著抑制 MM 肿瘤生长，治疗结束后第 14 天 TGI (%) 达到最大值，30 mg/kg 和 40 mg/kg 治疗组分别为 85.06% 和 86.34%。两个治疗组的 log10 细胞杀灭率 (LCK Td：4.5 天) 均为 1.6。RGB-286638 治疗还与生存率提高有关，对照组在第 24 天首次死亡，而两个治疗组在第 43 天首次死亡。本研究期间未发生中毒死亡：30 mg/kg 剂量方案下第 5 天（8.4%）体重减轻最大，40 mg/kg 剂量方案下第 15 天（9.9%）体重减轻最大，随后两周体重恢复[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

动物实验：小鼠[1] 在 MM 异种移植模型中评估了 RGB-286638 的体内抗 MM 活性。Agennix AG 制备并提供 2 和 3 mg/mL 的 RGB-286638 给药溶液（溶于 5% 葡萄糖/水 (D5W) pH5.2）以及用于载体对照给药组的 D5W pH5.2。使用 CB-17 严重联合免疫缺陷 (SCID) 小鼠。使用铯 137 (137Cs) 辐射源对 40 只 5-6 周龄雄性小鼠进行辐射（2 Gy [200 rad]）；辐射后 24 小时，在上背部皮下接种 2.5×106 MM.1S 细胞。当肿瘤重量约为 100 毫克时，将小鼠随机分为 3 组，连续 5 天每天接受尾静脉注射，注射剂量分别为 30 毫克/千克（8 只小鼠）、40 毫克/千克（9 只小鼠）或仅接受对照载体（10 只小鼠）。每隔一天用卡尺测量动物的体重和肿瘤体积。估计肿瘤体积。从治疗第一天到死亡评估存活率。从治疗第一天到第一次处死当天，使用卡尺测量评估肿瘤生长。计算肿瘤生长抑制百分比 (TGI)。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：进行比色分析以检测 RGB-286638（0-100nM）浓度增加时的药物活性。将来自 24 或 48 小时培养物的表达野生型 p53（MM.1S、MM.1R、H929）或突变型 p53（U266、OPM1、RPMI）的细胞用 10μL 5mg/mL MTT 脉冲至每个孔中，然后在 37°C 下孵育 4 小时，并加入 100μL 含有 0.04 HCl 的异丙醇。在分光光度计上测量 570nm 波长处的吸光度读数（使用 630nm 处的读数进行校正）。所有实验重复三次[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：使用核提取试剂盒从用 50nM RGB-286638 处理 1、4 和 8 小时的 MM.1S 细胞中分离核蛋白。将核蛋白等分试样加入涂有含有 p53 反应元件的特定双链 DNA 序列的 96 孔板中，孵育过夜。通过添加针对 p53 的特定一抗来检测核提取物中的 p53。添加与 HRP 偶联的二抗以在 450 nm 处提供灵敏的比色读数。所有实验均重复进行三次[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：T1-CDK9 1 nM (IC50) cyclin B1-CDK1 2 nM (IC50) cyclin E-CDK2 3 nM (IC50) cyclin D1-CDK4 4 nM (IC50) cyclin E-CDK3 5 nM (IC50) p35-CDK5 5 nM (IC50) cyclin H-CDK7 44 nM (IC50) cyclin D3-CDK6 55 nM (IC50) GSK-3β 3 nM (IC50) JAK2 50 nM (IC50) MEK1 54 nM (IC50) Fms 1 nM (IC50) TAK1 5 nM (IC50) JNK1a1 17 nM (IC50) JNK1a2 40 nM (IC50) C-src 25 nM (IC50) AMPK 41 nM (IC50)

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参考文献：

[1]. Cirstea D, et al. Small-molecule multi-targeted kinase inhibitor RGB-286638 triggers P53-dependent ａnd -independent anti-multiple myeloma activity through inhibition of transcriptional CDKs. Leukemia. 2013 Dec;27(12):2366-75.